Science：调控线粒体电子流增强肿瘤免疫原性

2023年9月22日，来自美国索尔克生物研究所Gerald S. Shadel等研究人员合作在《科学》杂志上发表了标题为“Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.”的研究成果，发现操纵线粒体电子流可增强肿瘤免疫原性。

一直以来，人们认为癌细胞尽管仍然利用氧气和糖来促进线粒体代谢，但它们并不严重依赖线粒体。癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖，它们的糖酵解异常活跃，即使在氧气充足的条件下，癌细胞糖酵解一样活跃。这种癌细胞在有氧状态下的糖酵解方式也被称为“Warburg效应”，这一假说一直主导着癌症代谢领域，直到最近，科学家们发现线粒体实际上在肿瘤生长中发挥着多种重要作用。

研究人员表示，虽然肿瘤生长需要线粒体电子传递链（ETC），但启动电子流的守门员——复合物I（CI）和复合物II（CII）的相对贡献仍不清楚。

研究人员报告了CII（而非CI）的缺失会通过增加抗原呈递和T细胞介导的杀伤来减少黑色素瘤肿瘤的生长。这是由琥珀酸介导的主要组织相容性复合体-抗原加工和呈递（MHC-APP）基因的转录和表观遗传激活所驱动的，与干扰素信号无关。此外，敲除甲基化控制的J蛋白（MCJ）以促进电子优先通过CI进入，证明了ETC重连的概念，从而实现抗肿瘤反应，而不会产生与非癌细胞线粒体呼吸总体减少相关的副作用。这些研究结果可能对MHC-APP表达减少的肿瘤具有治疗潜力，而MHC-APP表达减少是癌症免疫逃避的常见机制。

线粒体活动决定了肿瘤被免疫系统识别的易感程度，对线粒体电子传递链的相对简单的操作，就可以将逃逸免疫监测的肿瘤转化为对免疫系统攻击高度敏感的肿瘤。 研究团队表示，该研究发现了一种新机制，通过这种机制，肿瘤细胞中的抗原呈递受到调控，这一发现改变了我们对未来癌症治疗策略的看法。

文章来源

Kailash Chandra Mangalhara et al, Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.DOI: abq1053，Science：最新IF：63.714