《Nature Cancer》：侵袭性肾癌进化所涉及的机制分析

肾细胞癌是最常见的肾癌类型，患者通常通过手术、靶向治疗、免疫治疗或这些治疗的组合来有效治疗。然而，这些患者中多达三分之一的患者会出现侵袭性疾病进展，因此需要了解驱动转移的特定机制，以确定更有效的治疗策略并预测治疗反应。

最近一项研究表明，干扰素受体(IFNR)基因簇的缺失在允许癌细胞耐受染色体不稳定性方面起着关键作用。这种基因组特征可以用来帮助临床医生预测肿瘤转移和治疗抵抗的可能性。

这项研究由德克萨斯大学MD安德森癌症中心发表在《Nature Cancer》杂志上，以一种新的侵袭性肾细胞癌(RCC)模型，强调了触发染色体不稳定和驱动转移进展的分子靶点和基因组事件。

由泌尿生殖医学肿瘤学博士后Luigi Perelli医学博士和泌尿生殖医学肿瘤学教授Giannicola Genovese医学博士领导的研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑创建了一个真实代表人类RCC的模型，使用跨物种分析来进一步了解侵袭性肾癌进化所涉及的机制。

“到目前为止，还没有有效的转移性肾癌进展的实验模型，但我们引入了类似人类癌症早期阶段的特定突变，以观察肿瘤是如何进化和转移的，”Genovese说。“这些肿瘤在基因组上变得极其不稳定，为了忍受这种不稳定，它们往往会在干扰素基因所在的特定位点失去遗传物质。这些见解可以帮助临床医生识别具有基因组潜力的侵袭性肿瘤。”

癌症的一个标志是染色体不稳定，这与对许多类型治疗的耐药性和预后不良有关。然而，目前尚不清楚是否特定类型的染色体异常参与驱动转移，以及肿瘤如何能够耐受它们。

研究人员使用基于CRISPR/ cas9的基因组编辑技术生成了缺乏常见肿瘤抑制基因的RCC模型。然后，他们瞄准细胞周期调节基因，模拟与人类转移性RCC相关的常见染色体异常，导致与人类疾病一致的表型。这是转移性RCC的第一个免疫能力体细胞镶嵌模型，这意味着该模型具有不同突变的积累，导致细胞生长不受控制，但仍保持功能免疫系统。

利用基因组测序和单细胞RNA测序进一步研究这些模型，研究人员发现了RCC的分子驱动因素，并对染色体不稳定性的进化有了新的认识。

他们的单细胞分析显示，一组高度保守的IFNR基因在模型中被抑制，而这组基因通常是肾癌进展的关键看门人或肿瘤抑制因子。

IFNR基因簇通常参与免疫反应。在分析了来自小鼠和人类的各种数据集之后，研究人员发现，这些IFNR基因的缺失与非整倍体之间存在负相关关系，非整倍体是一种染色体数量异常的情况。

这项研究表明，肿瘤通过IFNR通路的破坏来适应高水平的染色体不稳定性，这可能是转移潜力的主要生物标志物。它还强调了不同物种的肾癌如何遵循相似的进化模式，这些模式围绕染色体不稳定性汇聚在一起，这反过来可以解释这些肿瘤的异质性。

未来，研究人员计划在这些新生成的模型中测试药物组合，以确定肿瘤如何适应各种治疗方法，目标是将这些研究迅速转化为临床试验，以帮助预测RCC患者的治疗反应。