Nature 激活癌细胞死亡的“开关”-CD95受体(Fas)

2023年10月13号，来自加州大学戴维斯分校综合癌症中心的一个研究小组合作在杂志《Cell Death and Differentiation》上发表了标题为“Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer 。”的研究成果，已经确定了CD95受体上一个关键的表位（一个可以激活较大蛋白质的蛋白质部分），它可以导致细胞死亡。这种触发程序性细胞死亡的新能力可能为改善癌症治疗打开大门。

CD95受体，也称为Fas，被称为死亡受体。这些蛋白质受体位于细胞膜上。当被激活时，它们会释放一个信号，导致细胞自我毁灭。调节Fas也可能将嵌合抗原受体（CAR) t细胞治疗的益处扩展到卵巢癌等实体肿瘤。

CD95受体的关键表位发现：改进癌症治疗的新希望

CD95受体，也被称为Fas，是一种死亡受体，位于细胞膜上。当CD95受体被激活时，它会释放出导致细胞自毁的信号，从而触发细胞程序性死亡。研究人员在CD95受体上找到了细胞毒性Fas信号以及CAR-T抗肿瘤功能的最关键表位。这一发现为癌症治疗提供了新的治疗途径。特别是在遗传异质性肿瘤中，Fas信号被证明是CAR-T成功的基础。遗传异质性肿瘤混合了不同类型的细胞，对治疗的反应可能不同。因此，激活Fas可能会摧毁癌细胞，并提高CAR-T的疗效，这是一种潜在的对抗肿瘤的双重打击方法。

“我们已经发现了细胞毒性Fas信号最关键的表位，以及CAR -t细胞旁观者抗肿瘤功能，一直以来针对这种受体的努力都没有成功。但现在已经确定了这个表位，可能会有一条治疗途径来靶向肿瘤中的Fas。

抗原阳性肿瘤细胞（蓝色，左）是CAR - T细胞（浅红色）的直接靶标，因为它们具有高亲和力的抗体－抗原接触。

抗原阴性的肿瘤细胞（浅金色，右）被FAS介导的“旁观者”杀伤杀死。预计高FAS表达的癌症患者对免疫疗法的反应明显更好。

寻找更好的癌症治疗方法

癌症通常通过手术、化疗和放疗来治疗。这些治疗最初可能有效，但在某些情况下，治疗抵抗性癌症经常复发。免疫疗法，如基于CAR - t细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已经显示出打破这种循环的巨大希望。但它们只能帮助极少数患者，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体肿瘤患者。

T细胞是一种免疫细胞。CAR - T细胞疗法包括通过将患者的T细胞移植到特定的肿瘤靶向抗体上来攻击肿瘤。这些经过改造的T细胞在白血病和其他血癌中显示出疗效，但在对抗实体瘤方面却屡屡失败。原因是肿瘤微环境善于阻止T细胞和其他免疫细胞。这些通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境来提供治疗效果，如果免疫受体和T细胞不能接近肿瘤细胞，那么我们设计的免疫受体活化抗体和T细胞再好也没用。因此需要创造空间，让T细胞可以渗透。

死亡受体的作用正如其名字所暗示的那样——当它们成为目标时，它们会触发肿瘤细胞的程序性死亡。它们提供了一种潜在的解决方案，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CAR - t细胞疗法铺平道路。

开发提高死亡受体活性的药物可能是对抗肿瘤的重要武器。然而，尽管制药公司针对死亡受体-5取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验。这些发现可能会改变这一点。

正确的目标

虽然Fas在调节免疫细胞中起着至关重要的作用，但Tushir-Singh和他的同事们知道，如果他们找到正确的表位，他们可能能够选择性地靶向癌细胞。在确定了这种特异性表位之后，他和其他研究人员现在可以设计出一种新的抗体，选择性地结合并激活Fas，从而潜在地特异性地破坏肿瘤细胞。

动物模型和人类临床试验的其他研究表明，Fas信号是CAR - T成功的基础，特别是在遗传异质性的肿瘤中。基因异质性肿瘤是由不同细胞类型混合而成，对治疗的反应也不同。

Fas激动剂可以产生CAR-T旁观者效应，这种疗法可以摧毁缺乏靶向肿瘤抗体所要攻击的分子的癌细胞。换句话说，激活Fas可能会破坏癌细胞并提高CAR - T的功效，这是对抗肿瘤的潜在组合拳。

事实上，该研究表明，具有Fas受体表位突变版本的肿瘤对CAR - T完全没有反应。这一发现可能会导致新的测试，以确定哪些患者将从CAR - t细胞免疫疗法中获益最多。

“在考虑给病人进行CAR - T治疗之前，我们应该了解病人的Fas状态——尤其是发现的表位周围的突变，”Tushir-Singh说。“这是CAR - T疗法旁观者治疗效果的决定性标志。但最重要的是，这为开发激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体奠定了基础，并有可能支持CAR - t细胞治疗实体瘤。”

文章来源：

文章标题：Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer，Cell Death and Differentiation，https://www.nature.com/articles/s41418-023-01229-7