《Nature Communications》：高血糖状态使胰腺癌对化疗更敏感

胰腺癌是最难治疗的癌症之一，对化疗具有高度的耐药性。然而，目前还没有有效的替代化疗的疗法。近日，一项由大学附属医院塞德曼癌症中心和凯斯综合癌症中心的研究表明，在小鼠模型中，高血糖状态(即血糖水平升高的状态)使胰腺癌对化疗更敏感。(胰腺癌更正式的名称是胰腺导管腺癌，简称为PDAC)。

经批准的多药物化疗方案比单药物治疗提供了微弱的进步，而且对这些“鸡尾酒”的耐药性几乎总是会产生。多药化疗比单药化疗提供了大约4个月的中位生存期。总体而言，现代转移性胰腺癌患者的中位生存期仅为8至11个月，5年生存率约为3%。

医生们希望将来可以发现辅助药物或添加的化学制剂，以提高化疗对这种疾病的有效性，并改善生存结果。

在6月28日发表在著名科学杂志《Nature Communications》上的一项新研究中，来自大学附属医院塞德曼癌症中心和凯斯综合癌症中心的研究人员报告说，在小鼠模型中，高血糖状态(即血糖水平升高的状态)使胰腺癌对化疗更敏感。(胰腺癌更正式的名称是胰腺导管腺癌，简称为PDAC)。结果在细胞培养和转移性PDAC患者队列中得到了重复。

这些发现提出了一种潜在的新方法，使化疗更有效地对抗胰腺癌，该论文的通讯作者Jordan Winter博士说：“使用强制高血糖使肿瘤对化疗敏感提供了一种全新的治疗策略。我们的发现揭示了一种相对低成本的方法，可以很容易地在胰腺癌患者中进行测试。”在过去的三十年里，胰腺癌研究人员尚未找到新的有效的靶向治疗方法。然而，如果可以实施相对简单的干预措施，从而大大增强传统药物的效果，那么患者就会受益。重要的是，这一进步可能会绕过开发新疗法所需的通常成本和时间。根据药物开发数据，这可以节省超过十年的时间和超过10亿美元。

在这项研究中，研究人员证实了先前由同一作者进行的一项临床研究，该研究表明，患有局限性胰腺癌和血糖水平升高的患者对化疗更有反应。在目前的研究中，研究人员检查了血糖状态对另一组接受转移性胰腺癌治疗的患者的影响。大约33%的患者血糖水平升高(至少有一个血糖读数超过200毫克/分升)。正常(99 mg/dL或更低)和高血糖患者之间没有明显的人口统计学差异。高糖组中有更大比例的患者被诊断为糖尿病。

完成至少两个化疗周期的所有患者的中位总生存期约为9.8个月，与历史临床试验数据相当。然而，进一步的分析表明，与正常血糖组相比，高血糖组患者的死亡风险降低了近40%，尽管癌症抗原(CA19-9，一种衡量疾病负担的指标)水平较高。

“值得注意的是，在没有接受治疗的转移性患者的独立队列中，没有观察到基于葡萄糖水平的相关生存差异，这表明血糖状态的相互作用可能只存在于接受化疗的患者，”研究进行时凯斯西储大学凯斯综合癌症中心的首席作者Ali Vaziri-Gohar博士说，他现在与芝加哥洛约拉大学斯特里奇医学院合作。

结合之前的细胞培养和临床数据，这些临床数据表明，高糖状态可以使PDAC对常规化疗敏感。

研究人员对这些发现进行了一系列控制良好的研究，研究对象是不同的高血糖小鼠PDAC模型。首先，他们用一种叫做链脲佐菌素(STZ)的药物诱导高血糖。在另一组实验中，他们通过饮食诱导高血糖，让小鼠随意喝高糖水。

在将PDAC肿瘤移植到高血糖小鼠身上的实验中，研究人员发现两种独立的高血糖小鼠模型对单药化疗更敏感。正如之前在没有化疗的患者中观察到的那样，与没有化疗的血糖水平正常的小鼠相比，高血糖小鼠的生长速度没有显著差异。研究人员还测试了一种多药化疗，以复制患者今天可能接受的化疗，并证实高血糖会改变肿瘤内的代谢状态，使其对治疗敏感。

“我们表明，与低血糖条件相比，在高血糖条件下，各种化疗的有效性显着提高。在某些情况下，小鼠的癌症似乎被治愈了，而在正常血糖条件下接受同样化疗的小鼠却相对没有什么好处，”温特博士说。如何将这一观察结果转化为患者?在临床环境中，肿瘤理论上可以通过诱导强制高血糖状态来“准备”化疗，就像我们在小鼠身上做的那样。理论上，在化疗期间，通过静脉注射葡萄糖(结合严格的住院血糖监测)，甚至可以更精确地调整血糖水平。”下一步是进行临床试验。温特博士指出:“我们的病人迫切需要更好的治疗方案。因此，我们已经开始设计一项试验，以安全地治疗有意升高血糖的患者，并将确定这种策略是否能改善患者的预后。”

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