止痛药阿片类药物副作用研究

阿片类止痛片是从阿片（罂粟）中提取的生物碱及体内外的衍生物，与中枢特异性受体相互作用，能缓解疼痛，产生幸福感。大剂量可导致木僵、昏迷和呼吸抑制。

研究人员一直在争分夺秒开发更安全的止痛药物，他们以一种名为kappa阿片受体的特定阿片受体为目标，这种受体只存在于中枢神经系统，而不像其他阿片受体那样存在于身体的其他部位。先前的研究表明，这些药物可能不会因过量而导致成瘾或死亡，但目前已知的针对这些kappa阿片受体的药物有其自身的一系列不可接受的副作用，包括抑郁和精神病。

马里兰大学医学院和华盛顿大学的研究人员绘制了中枢神经系统特异性kappa阿片受体的3D结构，并找出了它与其他阿片受体的不同之处，这是最终开发出没有这些副作用的新一波kappa阿片受体药物的第一步。在这项新研究中，他们发现了是什么指示kappa阿片受体改变其形状，这种形状与阿片药物独特地结合在一起，就像一把锁上了一把特定的钥匙。

《自然》杂志上发表了他们的研究结果。

除了缓解疼痛，阿片受体还参与从感知味觉和嗅觉到消化和呼吸的一切，以及对许多身体激素的反应。阿片受体影响人体诸多功能的方式是通过与七种细胞活性蛋白中的一种起作用，这种蛋白被称为G-α 蛋白，每一种都有助于使它们在细胞中抑制的功能特殊化。

“了解这些药物如何与阿片受体相互作用，并清楚地了解这种分子快照，对于让研究人员开发更有效的止痛药至关重要。这需要一种与正确类型的阿片受体结合的药物，比如中枢神经系统中的阿片受体，以减轻疼痛，而不是在肠道中相互作用，导致便秘等副作用，此外，这些下一代药物将需要在设计时考虑到适当的G-α蛋白，因为这将有助于通过确定阿片受体的特定形状来精确定位和细胞功能，因此药物只会减轻疼痛而不会影响其他身体功能。”该研究的通讯作者Jonathan Fay博士说。

已知的 kappa 阿片受体药物不会像传统阿片类药物那样产生欣快感，因此这些 kappa 阿片受体药物不易成瘾。

在目前的研究中，研究人员使用低温电子显微镜来可视化kappa阿片受体的结构。他们首先需要快速冷冻这些受体，这些受体与两种传统G-α蛋白中的一种结合在致幻药物上。然后，他们使用另一种药物来观察kappa阿片受体如何与另外两种G-α蛋白相互作用;其中一种G-α蛋白只存在于中枢神经系统，另一种用于检测味觉和嗅觉。

研究人员将G蛋白描述为形状像带手柄和伞索的链锯。当与kappa阿片受体结合时，每个G蛋白的链锯柄位置略有不同。这种位置的变化在决定kappa阿片受体的形状以及哪种药物与它结合得最好方面发挥了积极作用。这些发现最终可能会对新药的设计产生影响。

马里兰大学巴尔的摩分校医学事务副校长Mark T. Gladwin教授说:“研究人员在开发更安全的止痛药方面面临着巨大的挑战，因为他们需要针对正确的阿片受体和适当的G- α蛋白。像这样的研究强化了我们新成立的Kahlert成瘾医学研究所的使命，该研究所旨在帮助开发下一代不易上瘾的工程小分子药物。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助，来自美国国立普通医学科学研究所(R35GM143061)和美国国立神经疾病和中风研究所(R01NS099341)。本研究使用的Titan X Pascal显卡由NVIDIA捐赠。

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Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor