转铁蛋白受体1——流感病毒感染的关键

       流行性感冒病毒简称流感病毒。它分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，近年来才发现的流感病毒将归为丁（D）型。流感病毒可引起人、禽、猪、马、蝙蝠等多种动物感染和发病，是人流感、禽流感、猪流感、马流感等人与动物疫病的病原。

图源：百度百科

       流感病毒主要通过空气中的飞沫、易感者与感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传播。人流感主要是甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的。甲型流感病毒经常发生抗原变异，可以进一步分为H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亚型（其中的H和N分别代表流感病毒两种表面糖蛋白）。流感病毒对外界抵抗力不强。动物流感病毒通常不感染人，人流感病毒通常不感染动物，但是猪比较例外。

       由甲型或乙型流感病毒引起的流感流行会导致急性呼吸道感染。它们每年在全球范围内杀死50万人。这些病毒也会对动物造成严重破坏，比如禽流感。日内瓦大学(UNIGE)的一个研究小组已经确定了甲型流感病毒是如何穿透细胞并感染它们的。通过将自身附着在细胞表面的受体上，它劫持了铁转运机制，开始了它的感染周期。通过阻断相关受体，研究人员还能够显著降低其入侵细胞的能力。发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的这些研究结果强调了一个可以用来对抗病毒的漏洞。

       流感病毒对人类和动物健康构成重大风险。它们的突变潜力使它们特别难以捉摸。“我们已经知道甲型流感病毒与细胞表面的糖结构结合，然后沿着细胞表面滚动，直到它找到一个合适的进入宿主细胞的点。然而，我们不知道宿主细胞表面的哪些蛋白质标记了这个入口点，以及它们如何有利于病毒的进入，”领导这项工作的UNIGE医学院微生物学和分子医学系日内瓦炎症研究中心(GCIR)副教授Mirco Schmolke解释说。

       流感病毒感染的关键——转铁蛋白受体1

       科学家们首先发现了存在于病毒血凝素附近的细胞表面蛋白质，这种蛋白质被甲型流感病毒用来进入细胞。其中一种蛋白质引人注目:转铁蛋白受体1。这就像一个旋转门，将铁分子运送到细胞中，这对许多生理功能至关重要。

       Mirco Schmolke实验室的前博士后研究员、这项工作的第一作者Béryl Mazel-Sanchez认为：流感病毒利用转铁蛋白受体1的不断循环进入细胞并感染它，为了证实这项发现，他们对人类肺细胞进行基因工程改造，去除转铁蛋白受体1，或者相反，过度表达它。“通过在通常易受感染的细胞中删除它，我们阻止了甲型流感的进入。相反，通过在通常抵抗感染的细胞中过度表达它，我们使它们更容易被感染。”Béryl Mazel-Sanchez如是说。

       如何抑制这种机制？

       研究小组随后通过使用一种化学分子抑制转铁素受体1，成功地再现了这种机制。“我们在人类肺细胞、人类肺组织样本和携带几种病毒株的老鼠身上成功地进行了测试，在这种抑制剂的存在下，病毒的复制要少得多。然而，鉴于其潜在的致癌特性，该产品不能用于治疗人类。“另一方面，基于抑制转铁蛋白受体的抗癌疗法正在开发中，在这种情况下也可能很有趣。

       Béryl Mazel-Sanchez表示：“由于医学院以及日内瓦大学医院(HUG)和瑞士生物信息学研究所(SIB)的出色合作，我们的发现成为可能。”

       阻断转铁蛋白受体1，治疗人类和动物流感病毒感染

       除了转铁蛋白受体1之外，科学家们还发现了大约30种其他蛋白质，它们在甲型流感进入过程中的作用仍有待破译。这种病毒确实有可能使用一种包含其他受体的组合。“尽管我们离临床应用还有很长的路要走，但阻断转铁蛋白受体1可能成为治疗人类和动物流感病毒感染的一种很有前途的策略。”

       相关文献参考：

       Beryl Mazel-Sanchez, Chengyue Niu, Nathalia Williams, Michael Bachmann, Hélèna Choltus, Filo Silva, Véronique Serre-Beinier, Wolfram Karenovics, Justyna Iwaszkiewicz, Vincent Zoete, Laurent Kaiser, Oliver Hartley, Bernhard Wehrle-Haller, Mirco Schmolke. Influenza A virus exploits transferrin receptor recycling to enter host cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023; 120 (21) DOI: 10.1073/pnas.2214936120