《自然》：老年小鼠与年轻小鼠“异体共生”，逆转衰老

早在近20年前，一篇发表于《自然》的著名论文就发现了逆转衰老的重要线索。作者通过手术将年轻与老年小鼠的循环系统相连，借助这个被称为异体共生（heterochronic parabiosis）的过程，来自年轻小鼠的循环系统可以促进老年小鼠的肝细胞再生，帮助衰老的前体细胞重新恢复活力。

从这项研究开始，多项研究陆续发现，异体共生可以改善肌肉、肝脏、心脏、大脑和骨骼等多个器官组织的衰老症状。同时，直接的异体血液交换也展现出了类似的功效：来自年轻小鼠的血液对老年个体的肌肉、肝脏和大脑产生了积极影响，并且年轻血液中的血浆蛋白、年轻的脑脊液可以逆转老年小鼠的记忆衰退，提升记忆力。

从这些研究中，我们似乎看到了 “重返青春”的曙光。不过，对于异体共生，仍有众多尚未解开的疑问。例如，异体共生起到的改善作用能否长期延续？异体共生能否逆转个体的生物学年龄、延长寿命，而不止是恢复各个器官组织的功能？

现在，一项发表于《自然-衰老》的研究为上述问题带来了迄今最为清晰的答案。哈佛医学院Vadim Gladyshev教授和杜克大学医学院James White教授合作领导的团队通过小鼠实验，首次证实了年轻个体的循环系统可以系统、持续地逆转老年小鼠的生物学年龄，并且延长寿命、改善生理指标。并且循环系统交换的时间越长，改善效果越明显。

在以往的研究中，异体共生的过程往往持续4~5周，此时已经能观察到老年小鼠的组织“重返青春”，小鼠也更具活力。如果进一步延长这个过程，又会发生什么？

为了检验长期异体共生的抗衰老效应，研究团队分别选择了3个月的年轻小鼠（相当于刚成年的人类）和20个月的中老年小鼠（相当于人类的50岁）进行实验。两组小鼠的异体共生持续了12周之久，相当于这些小鼠平均寿命的10%。

结果，无论是从宏观寿命还是微观的细胞、基因层面来看，此次长期的异体共生实验都展现出了强大的抗衰老潜力。这些老年小鼠的寿命平均延长6周，最高寿命也延长了2周。

▲异体共生延长了老年小鼠的寿命（图片来源：参考资料[1]）

此外，基于小鼠血液与肝脏的DNA甲基化程度，研究团队还建立起反映小鼠生物学年龄的表观遗传时钟。分析显示，经历异体共生的小鼠，基于血液与肝脏的生物学年龄也都变得更年轻。

在结束异体共生之后，这些抗衰老的效益还能得到延续吗？研究团队将经历了12周异体共生的两只小鼠分开，并且比较了刚分开时以及分开两个月后，老年小鼠的生物学年龄。结果，基于血液表观遗传时钟的生物学年龄在刚分开时下降了19%~28%，这样的降幅在两个月后得到了延续——此时的生物学年龄下降16%~32%。基于肝脏的生物学年龄对比也得到了类似的结果。此外，相比于为期5周的短期异体共生，长期异体共生带来的生物学年龄逆转更为明显。

▲基于血液和肝脏的表观遗传时钟都显示，老年小鼠的生物学年龄得到了逆转。相比于短期的异体共生，长期异体共生带来的生物学年龄逆转更显著（图片来源：参考资料[1]）

值得注意的是，小鼠生物学年龄的下降幅度大于它们实际寿命的延长，作者表示这可能是因为癌症妨碍了小鼠的长寿，而肿瘤生长是年轻的循环系统无法解决的。

以上这些实验共同证实，长期的异体共生可以显著提升老年小鼠的寿命和生理健康，并且这样的改变可以在结束异体共生之后得到延续。

接下来的分析还表明，实验中老年小鼠的转录组和表观遗传图谱都更接近中年小鼠的特征，因此异体共生的抗衰老效应是综合性、多组学的。此外，它们的转录组出现了与衰老相反的变化，这样的变化与几种有助于长寿的干预措施相似。由此，这项研究揭示：长期异体共生导致的生物学年龄下降，部分是通过对表观遗传和转录组的重塑实现的。

当然，这些在异体共生领域的进展并不意味着，我们将会看到“将老年人和年轻人的循环系统相连”这样的可怕画面。作者也表示，这项研究的目的是研究长期暴露于年轻的血液，是否会对老年小鼠造成持久的影响。这项研究证实了共享循环系统对于长寿的益处，接下来的研究将进一步探索是循环系统中的哪些蛋白或代谢产物造成了这样的结果。这些仍然有待挖掘的具体机制，才是人类“重返青春”的真正希望。

参考资料：

[1] Zhang, B., Lee, D.E., Trapp, A. et al. Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00451-9

[2] Aging process slows when older mice share circulatory system of young. Retrieved July 27, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/996579