如何更好的鉴定药物靶点？

药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶—分子药靶。药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体（GPCR）靶点占绝大多数，另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计（rational drug design）可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。

最近，来自瑞士和荷兰的研究人员于6月15日在《Cell Genomics》杂志发布的一项研究表明，研究人员通过比较多种基因优先级排序（gene prioritization）方法，确定了定哪种方法能够更好地鉴定药物靶点。

这些方法包括全基因组关联研究（GWAS）、数量性状位点（QTL）分析、外显子组测序以及网络扩散分析等，确定30种疾病性状的药物靶点。

尽管GWAS被认为是寻找药物靶点的最有用方法，但据作者介绍，大规模分子数量性状位点（mQTL）和全外显子组测序等方法也促进了疾病机制的发现和潜在药物靶点的鉴定。他们指出，GWAS和QTL-GWAS方法主要关注常见的基因变异，而外显子组方法只考虑次要等位基因频率低于1%的罕见变异。

研究人员希望比较每种方法在药物靶点优先级排序中的作用，为此他们使用了多个公开数据集并计算了基因评分。之前，这些方法评定为优先考虑的基因更有可能成为美国FDA批准的药物靶点。

总的来说，他们发现药物靶点集中在这些方法优先考虑的基因中。具体来说，对于GWAS、eQTL-GWAS、外显子组和pQTL-GWAS方法，药物靶点的富集几率分别为2.17、2.04、1.81和1.31。

在考虑了每种方法的样本量和可测试基因数量的差异后，作者得出结论，GWAS在鉴定药物靶点方面优于eQTL-GWAS和pQTL-GWAS方法，但不包括外显子组方法。他们指出，外显子组分析优先考虑的基因与GWAS或QTL-GWAS方法所强调的基因不同。

他们还利用网络连接（network connectivity）来鉴定那些与致病基因相互作用的邻近基因，以此来寻找潜在的药物靶点。网络分析的加入进一步改善了各种方法的药物靶点优先级排序。

不过，研究人员也指出了他们研究中的局限性。例如，他们在连接分析中使用的STRING网络出现非随机的网络边缘缺失，表明这可能是一个有偏倚的网络结构。

作者还指出，他们还没有考虑治疗的方向性，以及药物是激动剂还是拮抗剂。“尽管在性能上不及GWAS，但QTL-GWAS方法的优点是指定了方向，而GWAS方法的基因评分则忽略了SNP效应的方向，”他们补充说。

研究人员还指出，他们的分析是以过去的药物发现数据作为基础来比较各种方法，但这些数据可能是存在偏倚的。例如，G蛋白偶联受体大约是三分之一的FDA批准药物的靶点，尽管其他基因也可能是有效的靶点，但它们未在临床试验中得到测试。

“因此，我们的结果可能没有反映出所测试的各种方法在多大程度上发现了真正的致病基因，而是反映出它们在多大程度上鉴定出以往药物开发过程中优先考虑的基因，”他们提醒说。