二甘醇中毒事件广受关注，美国 FDA 发布新指南

       2023年4月，一家印度生产商收到了一封FDA警告信，并因产品中可能存在二甘醇或乙二醇而被 FDA 暂停所有进口。

       近日，围绕二甘醇中毒致死事件展开的系列问题，FDA已经收到很多关于二甘醇或乙二醇致命中毒的报告，主要是咳嗽和过敏。在外国制药商连续受到波动及发出警告信之后，美国 FDA发布了一份新指南。

       FDA在这份新的指南中指出，“2022年的二甘醇、乙二醇中毒事件与之前的情况类似，因为口服液体药物产品的制造商完全依赖于供应商提供的成分分析报告（COA）而未进行放行检测，高风险药物成分的监管链或分销历史的管理也不清楚，很难从中发现二甘醇、乙二醇的污染情况。”

       美国《联邦食品、药品和化妆品法》中包含要求药品在分销前必须确认安全的条款，每个药品制造商有责任确保用于制造药品的原材料是安全的。高风险原料必须接受专门的二甘醇和乙二醇检测，这也是cGMP所要求的。

       二甘醇（diethylene glycol）中毒体征和症状

       中毒症状通常出现在三个特征区间：

       第一阶段：出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状。一些患者可能会出现早期的神经系统症状，如精神状态改变、中枢神经系统抑制、昏迷和轻度低血压。

       第二阶段：摄入后一到三天（取决于摄入的剂量），患者出现代谢性酸中毒，这会导致急性肾功能衰竭、少尿、血清肌酐浓度升高以及后来的无尿。其他继发于酸中毒和/或肾功能衰竭的症状包括：高血压、心动过速、心律失常、胰腺炎、高钾血症或轻度低钠血症。

       最后阶段：摄入后至少 5 到 10 天，大部分症状与神经系统并发症有关，例如：进行性嗜睡、面瘫、发音困难、瞳孔扩大和无反应、四肢瘫痪和昏迷导致死亡。

       二甘醇中毒致死事件回顾

       世界卫生组织（WHO）2022年底对一家印度制药公司生产的四种“受污染”药物发出警报，这些药物与冈比亚儿童的急性肾损伤和 66 人死亡“可能有关”。WHO总干事谭德塞对记者说，“这四种药物是印度 Maiden Pharmaceuticals Limited 生产的止咳和感冒糖浆。WHO正在与该公司和监管当局进行进一步调查。”

       对四种产品样品的实验室分析证实，它们二甘醇和乙二醇污染物含量超标。WHO概述了与这些产品相关的风险，称二甘醇和乙二醇在食用时对人体有毒，可能会致命。“毒性影响可能包括腹痛、呕吐、腹泻、无法排尿、头痛、精神状态改变和可能导致死亡的急性肾损伤。”目前该事件的真正原因正在调查之中。

       尽管事件的原因目前仍在调查之中，但二甘醇再次进入人们的视线似乎并不意外，它已经不是第一次成为药物致死事件的主角了。二甘醇在历史上多次引发大规模中毒事件。最著名的事件是1937年在美国发生的磺胺事件，有107人在服用以二甘醇作溶剂的磺胺后死亡。该事件催生了美国的《1938年联邦食品、药品及化妆品法案》。因药品掺杂二甘醇而引致死亡的事故在南非、印度、尼日利亚、阿根廷、孟加拉、海地及巴拿马等国也曾发生过，共造成数以千计的人死亡。由于二甘醇的售价较外观近似的药用辅料丙二醇及甘油便宜，因此有人以二甘醇冒充丙二醇或甘油出售，许多中毒事故由此而起。

       1995至1996年间震惊世界的海地事件，其元凶也是二甘醇。1995 年 11 月至 1996 年 6 月期间，海地太子港大学医院收治的近 109 名儿童出现急性肾功能衰竭。1996 年 6 月，泛美卫生组织 (PAHO) 海地代表联系了世界卫生组织 (PAHO 的上级机构)，不知道是什么原因导致了这一流行病，WHO 要求疾病控制和预防中心调查。经过一系列的调查，发现当地生产的对乙酰氨基酚（扑热息痛）液体产品（Afebril 和 Valodon）与疾病之间有密切关联。该产品遭受严重的二甘醇污染，药品中二甘醇的含量高达14.4%，而问题糖浆中的甘油原料被约24% 的二甘醇污染。尽管公开数据中只有88名儿童死亡的医疗记录，但实际数字可能远不止于此。其中，近一半的受害者不到两岁。

       2006年5月，黑龙江省齐齐哈尔第二制药有限公司（齐二药）生产的亮菌甲素注射液被发现含有高浓度的二甘醇。调查发现，最少有11人因注射该注射液而死亡。事件起因是齐二药严重违规操作，从不法商人购入假冒丙二醇的二甘醇并通过品质检查投入药品生产。事后，齐二药被国家食品药品监督管理局吊销了《药品生产许可证》。

       2006年10月，美国疾病控制与预防中心及巴拿马卫生部在调查46人的死因时，发现在一种无糖普通感冒药水内含有足以中毒份量的二甘醇。该46人在死前出现了肠胃症状、肾衰竭及瘫痪等症状。几乎所有受害者皆是40至80岁的高血压及糖尿病患者。

二甘醇体内代谢过程

       FDA指南

       FDA的指南提出了进一步针对生产商的安全建议，即确保任何化学品原料在用于制造之前都必须经过适当的测试。FDA 还指出，制造商应了解其高风险原料的供应链，包括识别化学品的原始制造商或分销商。FDA 还表示，应让生产商的员工了解二甘醇和乙二醇测试并进行相关培训，并且还需让他们充分了解如果不进行测试则可能发生的危害。FDA建议分销商和药店也进行相关测试。

       FDA反应

       针对层出不穷的二甘醇中毒事件，FDA于 2007 年 5 月发布了其工业指南“甘油二甘醇检测”，以遏制由于对原料控制疏忽而对消费者人身安全构成的威胁。该指南包含在进行药物生产之前，应该如何检测甘油赋形剂中的二甘醇杂质的建议。

       该指南声明，为避免使用受二甘醇污染的甘油，生产商必须采用有效的分析手段，对所有批次的甘油进行二甘醇杂质的检测 (21 CFR 211.84(d)(1))。至关重要的是，所有制造商和其他使用甘油制造药品的人必须意识到检测甘油中二甘醇杂质的必要性。

       FDA建议：（1）在使用甘油作为原料生产药品之前，药品制造商应执行鉴定试验，包括全部批次全部容器中的二甘醇杂质限量试验。二甘醇的相关安全限值为 0.1%，该限值由美国药典 (USP) 甘油专论所认可。FDA建议制造商执行鉴定试验，包括出现在 USP 专论中关于甘油中二甘醇限量试验，或者制造商可以使用包括检测和量化二甘醇的等效标识测试，前提是它符合相关要求安全限值。此识别测试应该根据 CGMP 的要求进行，对每个批次的样品进行检测以确定其成分。美国药典中关于甘油的“二甘醇及相关化合物的限量”专论提供了两部分的鉴定试验：使用“红外吸收”测试A和使用气相色谱测试B。红外线吸收试验识别甘油和二甘醇，但不区分两者。测试B可以将甘油与二甘醇区分开来。（2）药品制造商应该了解并掌握他们的甘油供应链（即原料制造商和任何后续分销商）。（3）所有制造商都应该确保进行了甘油中二甘醇杂质含量的正确测试。制药厂的所有人员（尤其是直接负责甘油接收、检测和放行的人员），应该意识到正确测试的重要性以及如果不进行测试的潜在危害。（4）分包商和其他分销用于药品生产的甘油的人，都应该对甘油进行相关测试。（5）在复方药品中使用甘油同样要测试甘油中的二甘醇含量，或者确保此类测试已由可靠的供应商正确完成。

       FDA同时指出，可能受到二甘醇污染的常用药物赋形剂除了甘油之外，还包括1,2-丙二醇等其它相关化合物，其污染事件在过去也被发现。对于这些产品，也应采取预防措施来确定可靠的供应商并确保运输安全，以防止类似二甘醇中毒事件发生。 

       参考资料：

       [1] Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol - Guidance for Industry 

       https://www.fda.gov/media/167974/download 

       [2] Schep, L. J. et al. Diethylene glycol poisoning. Clin. Toxicol. 2009, 47, 525–35. 

       [3] Calvery, H.O. et al. The toxicity for human beings of diethylene glycol with sulfanilamide. South Med. J. 1939, 32, 1105–1109. 

       [4] O'Brien, K. L. et al. Epidemic of pediatric deaths from acute renal failure caused by diethylene glycol poisoning. Acute Renal Failure Investigation Team. JAMA, 1998, 279, 1175–1180.

       [5] Ferrari, L. A. et al. Clinical parameters, postmortem analysis and estimation of lethal dose in victims of a massive intoxication with diethylene glycol. Forensic Sci. Int. 2005, 153, 45–51. 

       [6] Kraut, J. A. et al.  Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 208–225.  

       [7] Brent, J. Current Management of Ethylene Glycol Poisoning. Drugs. 2001, 61, 979–88.  

       [8] Clay, K. L. et al.  On the Metabolic Acidosis of Ethylene Glycol Intoxication. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1977, 39, 39–49.