《癌细胞》：环状rna与癌症风险之间的联系

       环状RNA（circRNA）是一类相对较新的具有调控作用的RNA。有成千上万的基因能够产生circRNA，但是其中绝大多数circRNA的功能还有待确定。这些高度保守的分子在生物学，特别是癌症生物学中发挥重要的作用。

       关于环状RNA的功能，探讨最多的就是对其它基因表达调控因子的“海绵”作用，尤其是可以直接结合并调控基因表达的miRNA，所谓“海绵”作用，就是环状RNA可以结合miRNA，从而影响miRNA对基因表达的调控。此外，有研究证明它们也可以直接调控转录、干扰剪接机制。

       近日，由弗林德斯大学领导的一项新研究表明，环状RNA存在于我们细胞中的基因片段家族。这项研究发表在癌症期刊《癌细胞》上，该研究发现，许多人体内的特定环状RNA可以附着在细胞中的DNA上，导致DNA突变，从而导致癌症。

       “虽然环境和遗传因素一直被认为是癌症的主要原因，但这一革命性的发现——我们称之为‘ER3D’(来自‘endogenous RNA directed DNA damage，内源性RNA定向DNA损伤’)，开创了医学和分子生物学研究的一个全新领域，”弗林德斯大学教授Simon Conn说，他是弗林德斯健康与医学研究所癌症实验室环状RNA的负责人。

       “这是第一个我们许多人体内存在的基因分子的例子，它有能力使我们的DNA发生突变，并从内部驱动癌症。”

       “这为在早期阶段使用这些分子作为新的治疗靶点和疾病标记打开了大门，在这个阶段，治愈癌症的可能性要高得多。”

       这项研究比较了婴儿时发展为急性白血病的婴儿与没有任何血液疾病的儿童的新生儿血液测试（Guthrie卡）。研究发现，在白血病症状出现之前，一种特定的环状RNA在出生时的水平要高得多。

       研究结果表明，某些个体细胞中环状RNA分子的丰度是它们产生这些特定致癌基因或致癌基因的主要决定因素，而其他细胞则不会。

       “环状RNA可以在一系列细胞的许多不同位置与DNA结合。通过在特定位点与DNA结合，这些环状RNA会引起一系列变化，最终导致DNA断裂，而细胞为了生存必须修复DNA，”Conn教授说。

图源：百度百科

       “这种修复并不总是完美的，这可能会导致小的突变，比如一本书里的一个拼写错误的单词，或者更糟糕的是，非常非常大的、毁灭性的突变。

       环状RNA还能够改变细胞核内断裂DNA的物理位置，在修复过程中，DNA的两个不同区域可以粘在一起，这就像撕开两本不同的书，然后把它们粘在一起。”

       文章一作Vanessa Conn博士说，多个环状RNA似乎会协同作用，导致DNA的多个位点断裂。

       她说:“这个过程被称为染色体易位，是细胞的一个主要问题，因为它导致基因融合，实际上这可以将细胞从一个正常细胞转变为癌细胞。”

       “这在两种不同的细胞类型中得到了证明，并发现这导致了侵袭性白血病的快速发作。”

       由这些环状RNA的作用产生的基因融合是白血病中众所周知的突变“热点”。这在澳大利亚是一个重要的考虑因素，澳大利亚是世界上白血病发病率最高的国家，目前约有35,000名澳大利亚人患有这种疾病。

       研究人员说，这些基因融合多年来一直被世界各地的医生用于指导治疗方案，因为已知它们会恶化携带它们的患者的预后。

       “毫不奇怪，这不仅仅是白血病发生ER3D过程，”Conn博士说。

       “我们现在有证据表明，ER3D不仅局限于白血病，还适用于其他癌症和人类疾病。”

       弗林德斯大学的研究小组正在继续研究环状RNA在癌症和其他疾病中的作用。

       文章参考：

       Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia