《Nature》：细胞在面对治疗时死亡或变得耐药

一种新的合成生物学方法，由美国西北大学和宾夕法尼亚大学科学家领导的研究小组发起，该研究结果发表在《Nature》杂志上。

该研究概述了该团队的新技术平台，该平台为数百万个细胞中的每个细胞开发了一个“QR码”，供科学家稍后查找和使用，就像在池塘里给天鹅做标记一样。QR码将研究人员引导到这些细胞的全基因组分子组成，并提供有关它们对癌症治疗反应的信息。

“细胞之间有很多不同的方式，”该论文的主要作者、资深合著者Yogesh Goyal说。“我们的实验室想知道，单个细胞是如何做出决定的?在癌症的背景下理解这一点更令人兴奋，因为有一个临床相关的二分法:细胞在面对治疗时死亡或变得耐药。”

Goyal是西北大学范伯格医学院细胞和发育生物学的助理教授，并在麦考密克工程学院担任化学和生物工程以及生物医学工程的助理教授。他是西北大学合成生物学中心和西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的成员。Goyal与宾夕法尼亚大学的遗传学家Arjun Raj共享通讯作者头衔。

在这项研究中，实验室和合作者试图应用合成生物学工具来回答癌症研究中的一个关键问题:是什么让某些肿瘤在治疗后几个月或几年复发?换句话说，实验室能否理解是什么原因导致一些罕见细胞对某种药物产生治疗性耐药性?

该领域的一些科学家认为，稀有细胞DNA的遗传差异是导致耐药性的原因。为了调查这一假设，研究小组将前后克隆的细胞通过全基因组测序管道进行比较，发现没有系统的潜在基因突变。

“我们认为这项工作将真正改变我们对治疗耐药性的看法，”宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程教授、通讯作者Arjun Raj说。“我们表明，即使在高度控制的条件下，不同的‘味道’也会出现，而不是只有一种味道的耐药细胞，这提高了每种味道都需要单独处理的可能性。”

利用这个跨学科团队，以及他自己作为一名具有强大数学背景的工程师的训练，Goyal帮助开发了“QR码”框架，即FateMap，可以识别每一个似乎对药物治疗产生耐药性的独特细胞。“命运”是指细胞是死亡还是存活(如果是，如何存活)，科学家们在抗癌治疗之前和之后的整个生命周期中“绘制”细胞。

FateMap是几个研究机构的工作成果，它融合了多个学科的概念，包括合成生物学、基因组工程、生物信息学、机器学习和热力学。

“有些是偶然的不同——就像不是一棵树上所有的叶子看起来都一样——但我们想确定这是否重要，”Goyal说。“细胞生物学领域很难界定差异是否有意义。”

通过收集治疗前后的数据，科学家们发现细胞的行为在药物暴露之前就完全确定了。因此，在添加药物之前发现细胞的差异可能会导致新疗法的发展，这些疗法针对的是差异的驱动因素，而不是差异的结果。

Goyal说，他们的下一个问题是，是否可以通过多种不同的细胞疗法和癌症类型来预测细胞行为。在其他模型中，相同的细胞会对治疗产生耐药性吗?还是不同的细胞组受到了影响?

“这仅仅是个开始，”Goyal说。“我希望我们工作的概念和技术进步能够很容易地推广到不同的生物学问题，从癌症到胚胎发育再到再生医学。我们的工作强调需要使用无缝跨越学科界限的方法来开发癌症及其他疾病的持久治疗方法。”