cBAF蛋白质复合物可控制T细胞的命运

T淋巴细胞（T-lymphocyte）来源于骨髓的多能干细胞（胚胎期则来源于卵黄囊和肝）。在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T细胞。

图源：百度百科

成熟的T细胞经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T细胞的再循环有利于广泛接触进入体内的抗原物质，加强免疫应答，较长期保持免疫记忆。T细胞的细胞膜上有许多不同的标志，主要是表面抗原和表面受体。这些表面标志都是结合在细胞膜上的巨蛋白分子。

免疫系统通过其复杂的蛋白质、细胞和器官网络，保护身体免受细菌、病毒或肿瘤等入侵者的侵害。专门的免疫细胞，称为细胞毒性T细胞，可以发展成短命的效应细胞，杀死我们体内的感染细胞或癌细胞。这些效应细胞中的一小部分在感染后仍然存在，并成为更长寿的记忆细胞，它们“记住”感染，并在感染再次出现时做出反应。但是很少有人知道是什么影响细胞毒性T细胞转化为这些效应T细胞和记忆T细胞亚型。

近日，索尔克生物研究所Susan Kaech教授和Diana Hargreaves副教授领导的团队发现，一种名为cBAF的蛋白质复合物可通过“开门或关门”来控制T细胞的命运。这项研究成果于6月13日发表在《Immunity》杂志上，阐明了T细胞如何对抗和记忆感染，同时为开发更有效的疫苗和癌症治疗方法铺平了道路。

Kaech教授称：“我们已经展示了T细胞在感染过程中如何转化为特化的亚型，以及当基因蓝图弄乱时会发生什么。没有这种基因蓝图，T细胞可能无法解决或记住感染，或发生癌变，就像我们在T细胞淋巴瘤中看到的那样。”

“在发现cBAF蛋白复合物对于产生不同的T细胞亚型至关重要后，这就带来了新问题，比如我们能否通过控制这一过程来优化免疫细胞功能用于癌症治疗？”她说。

CD8+ T细胞的分化与染色质重塑有关。染色质是由作为指令的遗传密码（DNA）以及调节和保护这些指令的蛋白质和RNA组成的。细胞内染色质的重新排列会暴露或隐藏遗传密码的不同部分，从而改变可用的指令。一旦有了指令，转录因子就会决定是否读取以及读取频率。

共同第一作者、Kaech实验室的研究生Bryan McDonald表示：“染色质重塑对于决定细胞的身份至关重要。我们知道，在其他细胞类型中，染色质重塑复合物cBAF在细胞分化中发挥着重要作用。因此，我们也想知道cBAF是否对细胞毒性T细胞分化也很重要。”

cBAF复合物由多个亚基组成，包括ARID1A。为了探索ARID1A在T细胞染色质重塑中的作用，研究团队分析了小鼠体内带有和不带有ARID1A亚基的T细胞。经过一周的病毒感染（为了激发T细胞免疫反应），研究人员开始寻找染色质结构、蛋白质位置和DNA可接近性的变化。

Hargreaves实验室的研究生Brent Chick表示：“在感染过程中，染色质景观发生了巨大变化。带有ARID1A亚基的cBAF复合物在重新排列染色质方面至关重要，让转录因子可以接触遗传密码，指导不同T细胞亚型的发育。”他也是这篇文章的第一作者。

没有ARID1A，CD8+ T细胞就无法转化为短寿命、快速响应的效应细胞亚型。不过，ARID1A的缺失并不能阻止CD8+ T细胞转变成更长寿命的记忆细胞亚型，但是缺乏ARID1A的记忆细胞对病毒再感染的反应不那么有效。最后，驻留于器官（比如肺或小肠）中的记忆T细胞的形成也依赖于ARID1A。没有ARID1A，组织驻留的记忆T细胞根本无法发育。

正如研究团队所设想的那样，ARID1A是关键角色。而且机制也很清楚了——在感染过程中，带有ARID1A的cBAF复合物打开不同的染色质“门”，向转录因子展示遗传密码，然后转录因子决定细胞毒性T细胞的命运。这种新机制的建立为研究染色质重塑、遗传密码和转录因子如何共同促进成功的免疫应答铺平了道路。

接下来，科学家们计划使用人类T细胞来检验这种机制。此外，他们的目标是了解记忆 T 细胞如何受到这一过程的影响，因为它们是评估癌症预后的宝贵工具。

原文检索

Canonical BAF complex activity shapes the enhancer landscape that licenses CD8+ T cell effector and memory fates

DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.005