蛋白质受体frizzled有望修复血脑屏障

血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。

血脑屏障（简称BBB）是保护大脑的一个关键角色，包括脑外伤、卒中、脑肿瘤或阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

2022年，《科学》上的一项新研究展示了一种修复血脑屏障的创新方法。在多种小鼠模型中，科研人员利用他们开发的一种工程化分子，有效恢复血脑屏障的正常功能，减慢病理进展。这一成果为治疗脑血管缺陷有关的多种人类疾病提供了新的思路。

近日，科学家在小鼠身上发现了一种修复血脑屏障的治疗方法，这是大脑健康的关键。

“漏血脑屏障是许多脑部疾病的常见途径，因此能够封锁屏障一直是医学界长期追求的目标，”莫林·莱尔斯·德·安布罗乔教授和血液学教授Calvin Kuo说。

Kuo教授表示，修复血脑屏障的方法仍有待进一步研究。但他和同事最近发表的一篇论文描述了一种可能有助于恢复屏障正常功能的治疗方法。Kuo是该论文的通讯作者，该论文于6月2日发表在《Nature Communications》上。

“我们已经评估了一种新的治疗类分子，可用于治疗漏血脑屏障;以前，没有专门针对血脑屏障的治疗方法，”Kuo说。

研究人员通过观察WNT信号开始了他们的探索，WNT信号是细胞用来促进组织再生和伤口愈合的一种通讯途径。WNT信号通过促进沿脑血管的细胞间通讯来帮助维持血脑屏障。

“有很多历史数据表明，WNT信号通路对维持血脑屏障很重要，”Kuo说。“测试一种新的WNT信号通路的机会出现了，这种信号通路可以通过选择性地结合一种叫做frizzled的受体来打开血脑屏障中的信号。”

科学家们一直专注于研究一种启动WNT通路的蛋白质受体frizzled，用于血脑屏障治疗，因为小鼠的frizzled基因突变会导致血脑屏障异常。

许多不同的分子与卷曲的蛋白质受体结合，因此为了缩小对潜在治疗分子的搜索范围，研究人员只选择了那些专门针对大脑血管细胞的分子。

分子和细胞生理学教授以及Younger Family教授Chris Garcia博士在实验室中开发了治疗性WNT通路分子的原型，包括激活卷曲受体FZD4的分子。基于Garcia和Kuo的研究成果，一家研究公司的合作者创造了L6-F4-2，这是一种FZD4结合分子，激活WNT信号的效率是其他FZD4结合分子的100倍。

当研究科学家、该论文的第一作者Jie Ding等研究小组以更高的速率激活WNT信号时，他们发现血脑屏障强度有所增加。

研究人员想要研究当卷曲的天然分子关键缺失时会发生什么，以及它是否可以被L6-F4-2成功地取代。于是他们转向诺里病，一种导致血液-视网膜屏障渗漏的基因异常。

血-视网膜屏障对眼睛的作用与血-脑屏障对大脑的作用相同。在诺里病中，视网膜血管(眼睛后部的一层光敏细胞)的发育受到阻碍，导致血管连接渗漏、发育不当和失明。

诺里病是由NDP基因突变引起的，NDP基因为一种叫做诺里蛋白的蛋白质的生成提供指令，诺里蛋白是打开FZD4受体的锁并开启它的钥匙。在这项研究的小鼠中，该基因失活，关键缺失导致屏障渗漏和失明。科学家们用L6-F4-2替代了缺失的Norrin蛋白，他们称之为替代品。

当L6-F4-2取代缺失的Norrin蛋白时，小鼠的血视网膜层恢复。研究人员知道这一点，因为他们对血管进行了成像，发现它们比治疗前密度更大，渗漏更少。科学家们还表明，对于小鼠小脑周围的血脑屏障(负责肌肉协调的区域)，L6-F4-2取代了Norrin并激活了WNT信号。

接下来，研究人员想研究一种更常见的人类疾病——缺血性中风(血管和血脑屏障受损，参与细胞通讯的液体、血液和炎症蛋白可能会渗漏到大脑中)。他们发现，与未治疗中风的小鼠相比，L6-F4-2降低了中风的严重程度，提高了小鼠的存活率。重要的是，L6-F4-2逆转了中风后脑血管的渗漏。与未接受L6-F4-2治疗的小鼠相比，接受L6-F4-2治疗的小鼠中风存活率增加。

这一发现表明，在小鼠中，激活FZD受体和WNT信号通路的药物可以恢复血脑屏障。由于各种疾病的起源都与血脑屏障功能障碍有关，Kuo教授对其他各种神经系统疾病的治疗潜力感到兴奋，如阿尔茨海默氏症、多发性硬化症和脑肿瘤。

“我们希望这将是开发新一代修复血脑屏障药物的第一步，使用与当前药物非常不同的策略和分子靶点，”Kuo说。

文献参考：

Jie Ding, Sung-Jin Lee, Lukas Vlahos, Kanako Yuki, Cara C. Rada, Vincent van Unen, Meghah Vuppalapaty, Hui Chen, Asmiti Sura, Aaron K. McCormick, Madeline Tomaske, Samira Alwahabi, Huy Nguyen, William Nowatzke, Lily Kim, Lisa Kelly, Douglas Vollrath, Andrea Califano, Wen-Chen Yeh, Yang Li, Calvin J. Kuo. Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice. Nature Communications, 2023; 14 (1)