人工激活解偶联蛋白1UCP1，有可能对抗肥胖和糖尿病

什么是解偶联蛋白？

解偶联蛋白Uncoupling protein（UCP），是一种线粒体内膜蛋白，是经调节的质子通道或转运蛋白，调节能量代谢。这种蛋白质，能够消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，导致利用质子浓度差，减慢氧化磷酸化过程，从而阻碍了三磷酸腺苷（ATP）的正常合成产生。

它有非常重要的生理学作用，比如在动物寒冷暴露或冬眠中，用于产生热量，增加体温，而且不产生ATP。也就是说，解偶联蛋白（UCP）可以帮助产热，提高你打基础代谢，而不会合成ATP。

在哺乳动物中，有5种已知的 UCP 同源物，分别是UCP1、UCP2、UCP3、UCP4和UCP5。最初，研究人员在棕色脂肪组织BAT中发现了UCP1，并把它们称为“解偶联蛋白”。

解偶联蛋白UCP1 约占线粒体膜蛋白的 10%，而 UCP2 和 UCP3 在表达 UCP1 的细胞中约占膜蛋白的 0.01-0.1%。而(UCP1) ，是一种独特的线粒体膜蛋白，致力于适应性产热（一种由低温活化的米色和棕色脂肪细胞介导的耗能过程；），这是一种由棕色脂肪细胞执行的特殊功能。

最近有一项研究发现，这种名为“解偶联蛋白1”(UCP1)的蛋白质的分子结构，它负责使棕色脂肪组织以热量的形式燃烧卡路里，与储存卡路里的传统白色脂肪形成对比。这可能会导致人工激活UCP1以燃烧脂肪和糖中多余卡路里的治疗方法的发展，从而有可能对抗肥胖和糖尿病。

圣凯瑟琳学院的一名博士生和学院的一名校友是剑桥大学和东安格利亚大学研究团队的成员，他们在寻找肥胖和相关疾病(如糖尿病)治疗方法的竞赛中取得了重要发现。Scott Jones正在剑桥大学MRC线粒体生物学部门完成博士学位，他是这项新研究的第一作者，该研究首次揭示了一种名为“解偶联蛋白1”(UCP1)的蛋白质的分子结构。这种蛋白质可以让棕色脂肪组织，或“好脂肪”，以热量的形式燃烧掉卡路里，而传统的白色脂肪会储存卡路里。

Scott Jones说:“解决人类解偶联蛋白的结构一直是我博士研究的重点，所以我很高兴这个结构现在被发表，让我们进一步了解蛋白质是如何工作和调节的。”

校友Martin King博士也在剑桥大学MRC线粒体生物学部门工作，是最近发表在《Science Advances》杂志上的论文的合著者。这一突破得益于英国团队与宾夕法尼亚大学和布鲁塞尔自由大学的同事之间的国际合作。

King博士解释说:“这是一个长期项目(跨越10多年)，是科学合作成果丰硕的一个很好的例子。每个实验室都有自己的专业知识，这对解决这个问题至关重要。”

这些发现提供了关键的分子细节，将有助于开发人工激活UCP1的治疗方法，以燃烧脂肪和糖中多余的卡路里。有一天，这可能会对抗肥胖和相关疾病，比如糖尿病。

东安格利亚大学的Paul Crichton博士说:“除了我们都熟悉的传统白色脂肪，我们也可以产生棕色脂肪。棕色脂肪是有益的脂肪——它能分解血糖和脂肪分子，产生热量，帮助维持体温。然而，我们体内大部分的脂肪都是白色脂肪，它能储存能量，而过多的白色脂肪会导致肥胖。UCP1是一种关键的蛋白质，它允许特殊的棕色脂肪燃烧掉热量。

“我们知道，哺乳动物在棕色脂肪组织中开启UCP1活动，以抵御寒冷和保持体温，尤其是在新生儿中，他们还不能通过颤抖来保暖。棕色脂肪在人类中是不同的，它与人群的瘦弱有关——人们对如何增加棕色脂肪并在治疗上激活UCP1很感兴趣，作为一种治疗肥胖的潜在方法。很多研究都集中在寻找鼓励棕色脂肪的方法，以及如何将白色脂肪转化为棕色脂肪，以燃烧更多的卡路里，对抗代谢疾病。但是，即使有更多的棕色脂肪，UCP1仍然必须“打开”才能获得充分的好处。由于缺乏UCP1分子组成的细节，研究一直受到阻碍。尽管经过了40多年的研究，我们直到现在才知道UCP1是什么样子的，也不知道它是如何工作的。”

利用宾夕法尼亚辛格纳米技术中心的低温电子显微镜Krios G3i，研究小组能够观察到UCP1的原子细节。

剑桥大学首席研究员Edmund Kunji教授说:“我们的论文首次揭示了UCP1的原子细节结构，以及它在棕色脂肪细胞中的活性如何被一个关键的调节分子抑制。我们的工作展示了调节因子如何结合以阻止UCP1的活性，但更重要的是，该结构将使科学家能够合理地解释激活分子如何结合以打开蛋白质，从而导致脂肪燃烧。被激活的组织还可以清除血液中的葡萄糖，这有助于控制糖尿病。这是该领域的重大突破。”

参考文献：

Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1