Immunity：亚致死的坏死性凋亡信号能够促进炎症和肝癌

2023年6月16日，来自德国杜塞尔多夫海因里希海涅大学医学院Tom Luedde和Mihael Vucur共同合作在《免疫学》杂志上发表了标题为“Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer.”的研究成果，发现亚致死的坏死性凋亡信号能够促进炎症和肝癌。

癌症发展和对治疗的反应受到先天性和适应性免疫的强烈影响。肝细胞癌（HCC）是慢性肝病的常见终末期，几乎完全在慢性肝脏炎症的背景下发生。肝细胞死亡发生在几乎所有类型的人类肝病中，并且代表与炎症反应相关的最关键的分子事件。虽然迄今为止已经描述了许多不同形式的受调节的细胞死亡，但坏死性凋亡特别地被认为在驱动代谢性肝病如酒精性和非酒精性脂肪性肝炎（分别为ASH和NASH）中起主要作用。这是HCC发展的主要原因。坏死性凋亡依赖于坏死小体的活化，坏死小体是由激酶受体相互作用激酶1（RIPK1）和RIPK3以及假激酶MLKL组成的分子复合物。

一般而言，坏死性凋亡被认为是细胞死亡的高度反应性形式，其通过释放称为损伤相关分子模式（DAMP）的免疫刺激性细胞内组分触发强烈炎症，所述细胞内组分在细胞膜破裂后暴露于免疫细胞。然而，目前尚不清楚MLKL激活的细胞是否总是执行细胞死亡或是否存在亚致死形式的坏死性凋亡。考虑到坏死性凋亡执行、DAMP释放、免疫细胞活化以及因此坏死性凋亡活化的长期生物学后果在给定疾病背景下可能显著变化，这可能是重要的。迄今为止，针对人类疾病中的坏死性凋亡的临床试验的实例非常少，这主要是由于难以明确地检测人类疾病中的坏死性细胞死亡。此外，存在坏死性凋亡靶向可能无意中激活替代细胞死亡形式的潜在风险。

据介绍，目前尚不清楚坏死性凋亡和坏死性凋亡反应是如何在体内表现出来的。

研究人员发现了一种分子开关，它促进了肝细胞坏死信号的两种替代模式之间的重新编程，从根本上影响了免疫反应和肝癌发生。肝细胞中同时存在坏死小体和NF-κB激活，在生理上表达低浓度的受体相互作用激酶3（RIPK3），但不会导致细胞立即死亡，而是迫使它们进入长期的“亚致死”状态，膜渗漏，作为分泌细胞，释放特异性趋化因子，包括CCL20和MCP-1。这触发了肝细胞增殖以及原致癌单核细胞来源巨噬细胞簇的激活，有助于肝癌的发生。相反，具有非活性NF-κB信号的肝细胞坏死小体激活导致坏死加速，限制警报素的释放，从而预防炎症和肝癌发生。一致地，肿瘤内NF-κB坏死信号与人类肝癌发生的不良预后相关。

因此，在这些不同形式的坏死之间进行药理学重编程可能是对抗肝细胞癌的一种有前途的策略。

来源：

 Mihael Vucur, Ahmed Ghallab et al, Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer. DOI: 10.1016/j.immuni.2023.05.017