蛋白质翻译后修饰之SUMO化修饰详解

本文重点介绍蛋白质翻译后修饰（PTMs）中SUMO化修饰，蛋白质组中任一蛋白质都能在翻译时或翻译后进行修饰，其中蛋白质翻译后修饰包括磷酸化、糖基化、乙酰化、泛素化、SUMO化和其他修饰。作为泛素化的竞争对手，SUMO化修饰已经成为近年来的研究热点之一。本文小编主要给大家介绍SUMO化定义、过程、与疾病的关系、为大家的实验提供新思路。 

SUMO化是什么？

SUMO（small ubiquitin-related modifier）是近年来被发现数种与泛素相类似的蛋白质之一，它可经由类似泛素化的过程与目标蛋白质上特定的赖氨酸支链形成共价键而修饰目标蛋白质，这个过程称为SUMOylation。蛋白SUMO修饰在细胞周期调控、细胞代谢、基因转录、DNA损伤和修复等众多细胞生物学过程中，对底物蛋白质的表达、定位和活性进行调控。

SUMO化主要过程如下：SUMO基团首先需要活化成熟，通过SENP对SUMO的C末端氨基酸进行水解，数个氨基酸暴露双甘氨酸残基形成成熟的SUMO基团；在ATP水解提供能量的前提下，腺苷化的SUMO与E1激活酶的半胱氨酸残基相连，形成高能硫脂键；激活的SUMO从E1传递到E2上；E2识别底物的保守序列，完成SUMO和底物间特异性结合；SUMO化是可逆的过程，SENP将底物的赖氨酸残基与SUMO解离，解离的SUMO基团又可以到下一个SUMO化过程中去。SUMO化修饰的生物学功能包括：调节蛋白质相互作用、蛋白质核浆转运及信号转导、蛋白质定位、蛋白质转录活性、蛋白稳定性及拮抗泛素化等。

SUMO化过程

已知在人类基因组中主要编码4种亚型的SUMO蛋白，分别是SUMO1、SUMO2/SUMO3和SUMO4。在氨基酸水平上，SUMO2与SUMO3具有97%的同源性（通常简称为SUMO2/3），而其与SUMO1只有46%的同源性。SUMO4主要在肾脏、脾脏组织和淋巴结等免疫组织中表达，尽管SUMO4的功能尚不清楚，但有研究发现SUMO4与1型糖尿病的易感性具有相关性。SUMO1可以作为一个单体分子附着在单个或多个赖氨酸位点上；而SUMO2/3形成聚合SUMO链，称为聚SUMO化修饰。

SUMO化与多种疾病相关

SUMO化和去SUMO化的失衡与多种疾病的发生和发展有关，包括癌症、神经退行性疾病、心脏病以及先天免疫性疾病。

癌症：许多研究表明，SUMO E1激活酶（SAE1和SAE2的异二聚体）、SUMO E2结合酶（Ubc9）或SUMO E3连接酶在多种癌症中表达上调。Ubc9 E2在肺腺癌和卵巢癌细胞中的表达水平上调，而PIAS3在肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌中的表达水平也上调。此外，人类肿瘤的发生与SUMO化和SUMO修饰的底物蛋白密切相关。SUMO修饰对癌症干细胞的维持和自我更新至关重要。敲除SUMO激活酶E1或SUMO结合酶（E2）可抑制结直肠癌干细胞的维持和自遗传。SUMO化的MAFB通过细胞周期调控促进结直肠癌肿瘤的发生。同样，Akt的SUMO化是细胞生长和肿瘤发生所必需的，而K276是Akt的主要SUMO受体位点。

神经类疾病：神经退行性疾病通常涉及异常和有毒蛋白聚集物的形成，这是神经退行性疾病发生和进展的主要因素。越来越多的证据表明，神经元SUMO化的异常导致许多病理条件和神经疾病。已知HTT蛋白SUMO修饰的异常与亨廷顿舞蹈症（HD）有关。HTT的SUMO化增加了泛素-蛋白酶体途径的降解，导致HTT的积累，最终导致HD。

先天免疫：SUMO修饰还涉及大量病毒的复制，或通过直接修饰病毒蛋白，或通过调节涉及抗病毒防御的细胞蛋白。越来越多的证据表明，SUMO调节了几种参与先天免疫的宿主蛋白，从而有助于在病毒感染过程中控制干扰素产生的过程。蛋白质的SUMO化与抵抗RNA病毒感染有关。对于DNA病毒，SUMO化促进了DNA传感器cGAS和适配器STING的稳定性，以调节对DNA病毒的反应动力学。NF-kB必需分子NEMO的SUMO化修饰增强了NF-kB活性、NF-kB依赖的细胞因子的产生和胰腺炎症。

心脏病：近年来的研究表明，蛋白质的SUMO化在心脏功能中起着重要作用，SUMO化/去SUMO化平衡对心脏的正常发育、代谢和应激适应具有重要作用。研究人员试图利用SUMO修饰治疗心脏病。Ubc9介导的SUMO化作用的增加可能是一种增加自噬通量和改善蛋白毒性心脏病发病率的新策略。Ubc9/PML/RNF4轴作为心脏纤维化中重要的SUMO通路发挥着关键作用，通过调节信号轴通路，为心脏纤维化和心力衰竭的治疗提供了潜在的靶点。

SUMO化修饰的靶蛋白数量已经增加到2000多个，SUMO修饰可以增强转录或抑制转录，也会影响蛋白质的稳定性、活性和蛋白质的相互作用。因此，SUMO是一种常见的翻译后蛋白修饰途径，细胞在不同的环境中利用它来调节关键的细胞过程。未来课题设计的重要方向之一是研究SUMO酶如何在不同的细胞室中发挥功能。在未来的研究中，SUMO通路将越来越多地与人类疾病联系在一起，而激活或抑制该通路将成为治疗疾病的新思路。