Nature子刊新见解：癌症如何破坏干细胞调整的决策过程？

在皮肤发育过程中，胚胎表皮开始为单层表皮祖细胞。它们的选择是变成成熟的表皮细胞，还是变成毛囊细胞。每个干细胞都面临着一个决定命运的选择。这种所谓的命运开关是由转录因子SOX9控制的。如果祖细胞表达SOX9，毛囊细胞发育。如果没有，表皮细胞有。

SOX9也有阴暗的一面，因为它与世界上许多最致命的癌症有关，包括肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。在皮肤中，一些异常的成年表皮干细胞后来会开启SOX9，尽管它们选择了一条通路——而且永远不会关闭它，从而启动一个最终激活癌症基因的过程。

科学家们从来没有完全理解这种注定的结果是如何在分子水平上发生的。但现在洛克菲勒的研究人员已经揭示了这一恶性转变背后的机制。事实证明，SOX9属于一类特殊的蛋白质，它控制着遗传信息从DNA到mRNA的传递。这意味着它有能力撬开密封的遗传物质口袋，与之前沉默的基因结合，并激活它们。他们的研究结果发表在《自然细胞生物学》杂志上。

Robin Chemers Neustein哺乳动物细胞生物学和发育实验室的负责人Elaine Fuchs说:“我们的发现为癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程提供了新的见解，此后使其不可能形成正常组织。”“它还阐明了新的sox9激活基因是潜在的治疗靶点。”

基因表达的罕见钥匙

我们的基因组不是一本公开的书。事实上，它更像是一个图书馆，里面有几十亿本书，大部分都被锁上了钥匙——大多数遗传物质实际上都隐藏在非编码和紧密结合的DNA包里，这些DNA包被组蛋白以封闭状态封锁起来。DNA和组蛋白一起形成了所谓的封闭染色质。被包裹在这种封闭物质中的基因无法被转录蛋白或因子所接触，而转录蛋白或因子则有助于表达其中的基因。

但也有一些罕见的键不是简单的转录因子。这些“先锋因素”可以解开这些基因包。它们具有窥探封闭染色质内部并识别其结合位点的超能力。然后，它们招募其他转录因子来帮助它们撬开封闭的染色质，并与核小体上的受体位点结合，从而重新编程染色质并激活新的基因。

这通常发生在发育的早期阶段，当时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。它通常在成人表皮干细胞中被抑制。但对于基底细胞癌和鳞状细胞癌，情况并非如此。

“在疾病背景下，SOX9在成人表皮干细胞中被重新激活，”该研究的第一作者Yihao Yang说。

他说，这个过程是如何一步步展开的还不得而知。“体外重编程发生得非常快——在48小时内。在如此短的时间窗口内，很难对事件的顺序进行很好的解决。”

SOX9交换

为了找到答案，研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠，当小鼠被喂食强力霉素(一种诱导转基因SOX9的药物)时，SOX9拷贝可以在它们的成年表皮干细胞中被激活。

“在成体组织中，在胚胎发生时容易做出的选择被严格抑制，这样成体干细胞就能坚持自己的任务，”Fuchs解释说。

然而，释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素，逐渐将表皮干细胞重新编程到新的命运。Yang说:“仅通过表达这种单一的SOX9转录因子，我们就能够在第6周诱导基底细胞癌样结构。到第12周，我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。”

同时，他们追踪了在幕后发生的表观遗传过程。在头两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因。它们开始逆转正常状态，开启毛囊干细胞基因。

在寻找机制的过程中，研究人员发现，为了实现这种命运的转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机器，并将这种窃取的设备带到沉默的毛囊基因中。然后，它利用其他转录因子撬开与内部沉默基因结合的封闭染色质，使它们启动。

Fuchs说:“当SOX9不能被调节时，干细胞不能长出毛发，而是继续增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。”

这种复杂的、身份转换的来回转换之所以成为可能，是因为SOX9是一个先锋因素。“只有先驱者因子才有能力接近封闭的染色质，”他指出。

由于SOX9在世界上许多最致命的癌症中过度活跃，研究人员的目标是寻找干预其在这些细胞增殖中的作用的方法。“通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤期间是如何变化的，我们希望在发现这些癌症的新药物靶点方面取得进展。”

Journal Reference:

Yihao Yang, Nicholas Gomez, Nicole Infarinato, Rene C. Adam, Megan Sribour, Inwha Baek, Mélanie Laurin, Elaine Fuchs. The pioneer factor SOX9 competes for epigenetic factors to switch stem cell fates. Nature Cell Biology, 2023; DOI: 10.1038/s41556-023-01184-y