Nature：慢性和急性铜绿假单胞菌感染之间转变的主要机制

绿脓杆菌的学名是Pseudomonas aeruginosa，当中的Pseudomonas是由希腊语的pseudo及monas所组成，意即虚假的单元，是早期微生物学用作描述病菌的。而Aeruginosa则是铜绿（即铜与空气中的氧气、二氧化碳和水等物质反应产生的物质，又称铜锈。化学式Cu2(OH)2CO3），正好表达了这种细菌所产生的青色色素。绿脓菌素的生物合成是以群体效应来调控，就像充满囊肿性纤维化病人肺部绿脓杆菌的生物膜一样。

图源：百度百科

免疫系统较弱的人经常面临感染的风险。铜绿假单胞菌可以在不同的身体部位(如肺部)定居，导致持续的慢性感染，这种感染可能持续一生，这在囊性纤维化患者中很常见。

但这种细菌有时会改变它们的行为，进入血液，导致慢性局部感染变成急性感染，甚至可能致命。尽管在实验室环境中对这种转变进行了数十年的研究，但这种转变如何以及为什么会发生在人类身上仍然未知。

然而，佐治亚理工学院的研究人员已经确定了慢性和急性铜绿假单胞菌感染之间转变的主要机制。生物科学学院教授Marvin Whiteley和博士后研究员penbo Cao发现了一个驱动开关的基因。通过测量人体组织样本中的细菌基因表达，研究人员确定了这种转变的生物标志物。

他们的研究结果发表在《自然》杂志上，可以为未来治疗危及生命的急性感染提供信息。

根据Whiteley和Cao的说法，细菌和动物一样，是多才多艺的，并且根据环境的不同而表现不同。一个患有慢性感染的人可能有一天会好起来，但体内环境的变化会导致细菌改变它们的行为。这可能导致急性感染，并可能发展成需要立即治疗的败血症。

Whiteley说:“多年来，人们一直在控制良好的实验室环境中研究这些细菌，尽管实验室是大多数微生物从未见过的地方。我们的研究采用了一种新颖的方法来直接观察细菌在人类宿主中的行为。”

研究人员选择观察慢性细菌性肺部和伤口感染的人体组织样本。利用基因测序技术，Whiteley和Cao测量了细菌中所有类型mRNA的水平。mRNA编码的蛋白质在细胞中完成所有的工作，所以通过测量细菌的mRNA水平，人们可以推断细菌的行为。

虽然铜绿假单胞菌大约有6000个基因，但Whiteley和Cao发现，在人体组织样本中，一个被称为PA1414的基因比其他数千个基因的总和表达得更高。由于PA1414 mRNA的含量如此之高，一开始，Cao和Whiteley认为PA1414 mRNA的含量可能是一个人工产物——与测序方法相关的一个小故障。

Cao说:“这种特殊的基因在标准的实验室环境中不太表达，所以看到这些水平是令人震惊的。”“在这一点上，基因的功能是未知的。”

研究人员还发现，低氧会导致该基因的高表达。这是细菌感染的一个共同环境特征，因为细菌在慢性感染期间经常遭遇缺氧。进一步的测试表明，该基因还能调节低氧条件下的细菌呼吸。

有趣的是，研究人员发现，这种基因不是编码蛋白质，而是编码一种小RNA，这种小RNA在细菌呼吸中起着至关重要的作用。他们将这种小RNA命名为SicX(sRNA inducer of chronic infection X)。

研究人员随后在不同的动物感染模型中测试了该基因的功能。他们观察到，当SicX不存在时，这种细菌很容易从慢性感染传播到全身，导致全身感染。通过比较，研究人员确定该基因对促进慢性局部感染很重要。此外，研究人员还发现，在从慢性感染到急性感染的转变过程中，SicX的表达会立即下降，这表明SicX可能是慢性感染到急性感染转换的生物标志物。

“换句话说，没有小RNA，细菌就会变得焦躁不安，去寻找氧气，因为它们需要呼吸，就像我们需要呼吸一样，这种需求导致细菌进入血液。现在，我们知道氧气水平能调节这种转变。”

对感染何时可能进入血液有一个更好的指示，将是治疗模式的转变。

Whiteley说:“如果你能预测什么时候会发生急性感染，病人就可以在家里进行诊断测试，以确定他们是否以及何时需要接受治疗——在感染危及生命之前。”

这项研究为长期存在的关于慢性感染如何以及为什么会变成急性感染的问题提供了答案。研究人员的发现也为开发针对与铜绿假单胞菌感染相关的这种特定分子行为的治疗方法提供了机会。

“慢性假单胞菌感染通常对一线抗生素具有高度耐药性，通过靶向这种小RNA，我们可能会改变细菌的生活方式，使其更容易受到抗生素治疗的影响，并实现对这些危险感染的更大清除。”

文章参考：

Cao, P., Fleming, D., Moustafa, D.A., et al. A Pseudomonas aeruginosa small RNA regulates chronic and acute infection. Nature 618, 358–364 (2023).