《Nature Medicine》：早发性卵巢功能不全与单基因遗传病并不完全相关

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指40岁之前卵巢功能减退，表现为月经异常、FSH水平升高、雌激素波动性下降。POI  的发病率为1-5%。POI病因多样，部分患者因遗传异常导致，包括X染色体异常或X染色体单基因遗传病、常染色体基因异常及各种遗传综合征的伴随症状。

最近一项新的研究发现，早发性卵巢功能不全并不是单基因遗传病。英国埃克塞特大学和剑桥大学等机构的研究人员将这项研究发表在《Nature Medicine》杂志上。他们系统评估了这些变异的渗透性，发现携带基因变异的几乎所有女性实际上都是在40岁以后才进入绝经期。

共同通讯作者、埃克塞特大学医学院的人类遗传学教授Anna Murray称：“多名过早绝经的女性存在特定的基因变异，因此人们假设它们引起了这种疾病。然而，我们的研究发现，这些基因变异也存在于绝经年龄正常的女性中，因此在很多情况下，这种关联只是巧合。”

Murray指出，POI相关基因的很多信息都来自小鼠研究或小型人类队列。“没有人在大型队列中研究过这些变异是如何引起疾病的，”她说。

在这项研究中，Murray及其同事分析了英国生物样本库（UK Biobank）中超过10万名女性的外显子组测序数据，其中2,231名（1.14%）报告在40岁之前绝经。

他们发现，以前报道的POI基因变异的几乎所有杂合拷贝都可以在生殖健康的女性中找到。

此外，尽管他们实验室之前发现，ZNF518A的杂合性功能缺失（LOF）对绝经时间有很大影响，但这项研究没有证实这些结果。新的研究表明，ZNF518A LOF携带者的绝经时间只比非携带者早六年，且只有12%的携带者经历了POI。

Murray认为，这些结果表明，目前对POI进行基因诊断的方式可能存在误区，并且有可能错误暗示亲属也存在风险。“现在看来，过早绝经可能受到多个基因的变异以及非遗传因素的组合影响，”她说。

Murray表示，下一步他们打算在不同种族的女性中开展类似的研究。

同时，作者写道，在开发新的诊断方法时应当考虑到POI的遗传复杂性，以便尽量减少误诊和不恰当的遗传咨询。

原文检索：

Shekari, S., Stankovic, S., Gardner, E.J. et al. Penetrance of pathogenic genetic variants associated with premature ovarian insufficiency. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02405-5