猴痘病毒感染的康复者表现出更强的抗病毒效应

发布者：艾美捷科技发布时间：2023-07-02

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猴痘是一种病毒性人畜共患病，人类中出现的症状与过去在天花患者身上所看到的症状相似。但是自1980年世界上消灭天花以后，天花已不复存在，而猴痘仍然在非洲部分地区散发。

2022年猴痘疫情最先被英国在当地时间2022年5月7日发现 [5] 。当地时间5月29日，世卫组织发布疾病信息通报，并将猴痘的全球公共卫生风险评估为中等。当地时间7月23日，世界卫生组织在日内瓦召开记者会，总干事谭德塞宣布，将猴痘疫情列为“国际关注突发公共卫生事件” 。

2022年11月28日，世卫组织发布声明称，世卫组织将开始使用新的首选术语“mpox”作为猴痘的同义词。世卫组织称，这两个名称将同时使用一年，同时将逐步淘汰“猴痘”。

2023年5月11日，世卫组织召开例行发布会，世卫组织总干事谭德塞宣布，猴痘疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”。

近日，猴痘话题飙升，广受社会关注。

该病毒属于痘病毒科（orthopoxvirus, OPXV）中的正痘病毒。人际传播主要通过接触感染皮肤、体液或被污染的物品（如床上用品）而发生。感染的症状包括发热、肌肉疼痛、淋巴结肿大、皮肤和粘膜疹等。尽管疾病表现类似于由密切相关的天花病毒（vaccinia virus, VARV）引起的天花，但猴痘的致死率较低。一旦个体清除了MPXV感染，再次感染是罕见的，可能是因为形成了功能性免疫记忆。然而，鉴于猴痘直到最近的爆发基本上局限于非洲大陆，非非洲国家普通人口中现有免疫力的程度非常有限。一些研究显示，天花疫苗至少部分提供对猴痘的保护，这可能是由于MPXV和天花疫苗中使用的牛痘病毒（VACV）之间的高序列同源性。由于全球天花疫苗接种计划在20世纪70年代结束，大多数人在过去几十年里没有接种过天花疫苗增强剂量，目前尚不清楚来自牛痘病毒暴露的残留T细胞反应是否能够转化为对老年人和年长者的更强T细胞反应。

近日，来自瑞典卡罗林斯卡医学院的Marcus Buggert和Sarah Adamo/Yu Gao（共同第一作者）研究团队在Cell Host & Microbe上发表题为Memory profiles distinguish cross-reactive and virus-specific T cell immunity to mpox的文章，通过流式细胞术评估了健康个体和猴痘病毒感染康复人群（以下称为康复者）中的具有交叉识别反应的病毒特异性CD4+和CD8+ T细胞。交叉反应性T细胞在45岁以上的健康人群中最常见。值得注意的是，在接种牛痘病毒超过四十年后的年长个体中仍然能鉴定出针对保守的VACV/MPXV表位的记忆性CD8+ T细胞，其表现出干细胞样特征，高表达 T细胞因子-1（TCF-1）。与健康人群相比，猴痘病毒感染的康复者中MPXV特异性CD4+和CD8+ T细胞在淋巴细胞中的百分比更高，且表现出更强的抗病毒效应。

为了检查针对MPXV交叉反应的记忆T细胞反应，Buggert团队使用活化诱导标志物（Activation Induced Marker, AIM）检测方法，通过CD69/CD40L以及CD69/4-1B的上调来分别定量MPXV/OPXV抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞。结果显示约30%的健康人群，包括年轻人，在针对MPXV和OPXV抗原肽的特异性CD4+和CD8+ T细胞反应方面显示出阳性反应。虽然T细胞反应的强度与年龄之间没有直接相关性，但45岁以上的个体（即1976年前出生）对MPXV和OPXV多肽池的CD4+ T细胞反应明显更高。MHC-I四聚体 (A?02:01限制的VACV/MPXV交叉反应的三个表位CLTEYILWV、ILDDNLYKV和KVDTFYYV）富集分析方法显示45岁以上的个体相较于年轻个体（<45岁）在记忆CD8+ T细胞中VACV/MPXV+细胞的频率更高。

接下来，Buggert团队评估了MPXV感染后CD4+和CD8+ T细胞的反应进行了表型特征和功能分析。在康复者中观察到MPXV抗原肽库的阳性反应为72%，OPXV抗原肽库的阳性反应为75%。在记忆性细胞表型分析方面，康复者MPXV特异性CD4+ T细胞主要是TEM细胞，而健康人群则具有更高的TCM频率。与健康人群相比，康复者MPXV特异性CD8+ T细胞具有更高的TEMRA比例，相对减少的TCM和TEM频率。在mpox感染后，MPXV特异性CD4+ T细胞的CCR7、CD27和CXCR5表达较低，CD95表达较高。MPXV特异性CD8+ T细胞在mpox后显示出增加的CD45RA、CD38和HLA-DR，偏向效应型表型。mpox感染后，MPXV特异性CD4+ T细胞在功能上显示出多样性。相比健康人群，康复者的MPXV特异性CD4+ T细胞表达细胞因子IFN-γ、IL-2和TNF的比例更高。另外，mpox感染后的MPXV特异性记忆CD8+ T细胞显示出T-bet和GZB的高表达。

最后，根据疾病严重程度将mpox感染康复者进行分类。康复者分为轻度mpox（局部治疗）和中度mpox（全身镇痛或抗生素治疗）两组。在中度mpox后，四聚体+ TSCM细胞频率增加，以及通过AIM实验识别出的MPXV特异性TSCM细胞在总抗原特异性T细胞频率无变化的情况下增多，并富集了CXCR3+的MPXV特异性CD4+ T细胞。在中度mpox后，这种增强的干细胞样状态不受发病时间的影响，与TCF-1水平增加和GZB、T-bet频率稍微降低的趋势相关。总之，我们的发现表明，在轻度病例中，记忆型VACV/MPXV特异性CD8+ T细胞在MPXV感染后表现出强大的效应功能。

总体而言，这项研究发现在轻型猴痘中的强大效应记忆MPXV特异性T细胞反应，以及在天花疫苗接种几十年后仍存在的TCF-1+ VACV/MPXV特异性CD8+ T细胞。