Notch信号通路及调控基因

近年来Notch信号传导通路与在胰腺癌、恶性肿瘤、上皮细胞癌等有密切的关系，其广泛参与了恶性肿瘤的发生发展。Notch信号传导通路发挥致癌作用，导致细胞在增殖，细胞周期抑制，分化，和凋亡的过程失调和失控，造成了细胞的转化及恶性化，最终导致了恶性肿瘤的发生。

Notch信号通路是一个在动物界所有有性生殖的多细胞生物中都起着至关重要的胚胎发育的跨细胞间的信号传递机制。Notch蛋白（在脊椎动物中为Notch1-Notch4）是一种单通路受体，它们通过与Delta（或Delta-like）和Jagged/Serrate家族的膜结合配体相互作用而被激活。它们以被切割但否则完整的多肽形式运输到质膜上。与配体的相互作用引起两个额外的蛋白酶解剖，从而将Notch细胞膜内区域（NICD）从质膜中释放出来。NICD转移到细胞核，在那里它与DNA结合蛋白CSL形成复合物，将组蛋白去乙酰化酶（HDAc）共抑制剂（CoR）复合物从CSL中移走。激活复合物的组分，如MAML1和组蛋白乙酰转移酶（HATs），被招募到NICD-CSL复合物中，导致Notch靶基因的转录激活。

Notch信号通路主要由四部分组成：Notch受体、Notch配体、CSLDNA结合蛋白、下游靶基因。上述四部分中任何一个因素改变都会对Notch信号通路传递产生影响。

Notch信号通路特点：

①Notch的受体和配体都是膜蛋白，它介导的是两个细胞相互靠近接触之后的活化效应，而不是由分泌型的蛋白作为配体。

②Notch通路不是通过激酶磷酸化逐步活化传递信号，它是Notch通过三步蛋白酶切水解，把有转录调节活性的Notch蛋白片段（NICD或ICN）释放出来，再与转录因子CSL结合，调节下游基因表达。

Notch信号通路主要基因

NOTCH1-4：编码Notch受体，是Notch信号通路的关键成员。Notch受体是一种跨膜受体，包括Notch1-4四种亚型，在信号通路的激活中起到核心作用。

JAG1-2和DLL1：编码Notch的配体，与Notch受体相互作用来启动信号通路。JAG1和JAG2属于Jagged类配体，而DLL1属于Delta类配体

RBPJ：是Notch信号通路下游的关键效应分子。当Notch受体被配体激活后，RBPJ与Notch内部域 (ICN)结合并从细胞浆转移到细胞核，参与靶基因的表达调控。

HES1/5和HEY1：编码基本环螺旋转录因子，是Notch信号通路下游效应分子中的代表成员。这些分子通过负性反馈机制抑制Notch信号通路的激活。

DTX1/2：在Notch信号通路中发挥调控作用，与信号转导蛋白复合体γ分泌酶复合物相互作用，参与Notch受体的剪切和内吞过程。

MAML1/2/3：编码转录激活因子，参与Notch信号通路下游基因的转录调控。MAML1是在Notch信号通路中最为重要的共激活因子之一。

信号通路基因分类

NOTCH信号通路相关基因：

Dll1, JAG1,JAG2,LFNG,NOTCH1,NOTCH2,NOTCH3, NOTCH4, NRARP。

NOTCH信号通路下游效应基因：

RBPJ, HES1, HES5, HEY1, PTCRA。

NOTCH信号通路调控基因：

DVL1/2/3, NUMB,ITCH, DTX1/2, ADAM17, PEN2, NCSTN, APH1A/APH1B, MAML1/2/3。

转录共激活子和组蛋白修饰相关基因：

EP300, KAT2A/KAT2B, SNW1。

NOTCH信号调控下游基因表达的转录抑制子相关基因：HR,CTBP1/2, TLE1/2/3/4, NCOR2, CIR1/2。

其他与NOTCH信号通路相关的基因：

MSXIP, HDAC1/2, ATXN1。

 近年来，Notch信号通路是神经再生领域热点研究，其中中国已经发表了3323篇Medline收录的文章，其中，2019年发文359篇，2020年发文357篇，2021年发文391篇，2022年发文378篇，2023年最新发文143篇。