Science：徐和平团队揭示嗜酸性粒细胞如何调节小肠免疫

2023年9月15日，来自西湖大学徐和平团队等研究人员合作在《科学》杂志上发表了标题为“Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine.”的研究成果，神经调节肽U编码嗜酸性粒细胞以促进小肠粘膜免疫

据介绍，嗜酸性粒细胞属于粒细胞系白细胞，在2型免疫中发挥重要作用，并调节小肠（SI）中多种稳态过程。然而，对于稳定状态下小肠中调节嗜酸性粒细胞活性的信号仍知之甚少，相对于淋巴细胞、巨噬细胞等其他免疫细胞而言，嗜酸性粒细胞一直是免疫学领域的“冷门”，不是免疫学家关注和研究的重点和热点。

2019年，研究人员围绕小肠稳态下嗜酸性粒细胞的功能以及细胞活性调节信号，在小鼠模型中的小肠、骨髓、皮肤等7个主要组织中成功采集到了嗜酸性粒细胞的转录组。

研究团队敏锐地注意到了神经肽NMU与嗜酸性粒细胞的关系。NMU是一种结构上高度保守的神经肽，广泛分布在下丘脑、垂体以及胃肠道系统中，具有刺激平滑肌收缩、抑制摄食、抑制胃酸分泌等多种功能。

他们发现，NMU 1类受体分子（以下简称“NMUR1”）只在小肠嗜酸性粒细胞中有特异性的表达。也就是说，这类神经元只影响小肠中的嗜酸性粒细胞，对其他组织中的嗜酸性粒细胞不起作用。进一步通过全组织荧光共聚焦成像和透射电镜分析，他们还发现小肠中嗜酸性粒细胞与肠道内的神经纤维接触非常紧密。

2022年，研究人员围绕小肠中的嗜酸性粒细胞究竟有没有受NMUR1调控？如果受其调控，它与肠道健康又有何联系？

研究人员发现，受NMUR1影响（NMUR1⁺）的嗜酸性粒细胞细胞核主要呈现双叶与椭圆两种形态，而在小肠中，没有受到NMUR1影响（NMUR1^–）的嗜酸性粒细胞细胞形状主要为环形核；受NMUR1影响的嗜酸性粒细胞拥有更强的组织适应性，在静息状态下拥有更强的脱颗粒活动。所谓脱颗粒活动，就是指嗜酸性粒细胞在受到刺激后，将胞质内的杀伤性蛋白往外释放，作用到诸如炎症等受刺激部位的过程。

组织学成像分析显示与野生型小鼠模型相比（左图），在嗜酸性粒细胞特异性NMUR1缺陷小鼠（右图）模型中，肠道杯状细胞（圆形紫色）的数目下降。

通过对不同小鼠组织的嗜酸性粒细胞进行转录组分析，研究人员发现了小肠嗜酸性粒细胞的一个亚群表达神经调节U（NMU）受体1（NMUR1）。命运图谱分析表明，小肠嗜酸性粒细胞中的NMUR1表达由局部微环境编码，并通过炎症进一步增强。遗传扰动和嗜酸性粒细胞-类器官共培养实验表明，NMU介导的嗜酸性粒细胞活化可促进杯状细胞分化。

因此，NMU通过刺激SI中表达NMUR1的嗜酸性粒细胞来调节上皮细胞分化和屏障免疫，这突出了神经免疫和上皮细胞相互作用在维持组织稳态中的重要性

文章来源：

Yu Li, Shaorui Liu et al,Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine. DOI: ade4177 Science： 最新IF：63.714