MLH1基因变化可能引起错配修复缺陷

最近由 Cedars-Sinai癌症研究人员发起的一项新的研究表明，当前的筛查指南或将重新被考虑，并将Lynch综合征(遗传性结直肠癌和子宫内膜癌最常见的原因)纳入其中。

这项的研究发表在JNCCN—Journal of the National Comprehensive Cancer Network志上，得出的结论是，该指南使大量患者未得到诊断。

“Lynch综合征患者的第一次癌症通常出现在早期，当他们没有得到及时诊断时，他们就没有得到适当的随访或监测，”Cedars-Sinai生物医学科学系转化基因组学主任、该研究的主要作者Megan Hitchins博士说。“在最终被诊断出来之前，他们可能会患上多种不同的癌症。如果我们能在他们第一次患癌症时识别出他们，我们就能预防更多的癌症，或者至少能更早地发现它们。”

许多结直肠癌和子宫内膜癌都有错配修复缺陷。这意味着肿瘤的形成是由于细胞分裂过程中DNA复制时发生的错误。在大多数Lynch综合征病例中，这种错配修复缺陷是由DNA错配修复基因的遗传突变引起的。但错配修复缺陷也可能由甲基化引起。这是一种名为MLH1的基因的变化。

“甲基化并不像突变那样与基因紧密相连，”Hitchins说。“它是附加的，就像碎片堵塞发动机一样。发动机本身没有缺陷，但它不能正常工作，因为它被堵塞了。”

Hitchins说，MLH1甲基化存在于多达75%的错配修复缺陷肿瘤中。它通常只存在于肿瘤中，这意味着该缺陷不是遗传的，患者也没有Lynch综合征。

“然而，我们的研究发现，在一小部分患者中，甲基化存在于正常组织中。它并不局限于肿瘤。这使细胞更容易癌变，”Hitchins说。“因为甲基化通常只存在于肿瘤中，这些患者被自动识别为非Lynch患者，从未进行血液检测，以诊断他们患有Lynch综合征。”

为了帮助确定这种情况发生的频率，研究人员回顾了两项基于人群的大型回顾性研究的数据，并测试了所有参与失配修复缺陷的结直肠癌患者的血液DNA。在55岁及以下的肿瘤中有甲基化的患者中，25%-75%的血液中也有甲基化，这意味着他们患有Lynch综合征，但没有被诊断出来。

在之前发表在《妇科肿瘤学》(Gynecologic Oncology)杂志上的一项研究中，Hitchins和其他研究人员检测了来自同一患者群体的子宫内膜癌患者的血液。他们发现，大约30%的子宫内膜癌患者的肿瘤中存在甲基化，在50岁以下的人中，15%-20%的人血液中也有甲基化，这表明他们患有Lynch综合症。

“总的来说，这些研究表明，这类患者将从筛查指南的改变中受益，”Cedars-Sinai癌症中心主任、第一阶段杰出主席Dan Theodorescu医学博士说。“适当的筛查可以为潜在的挽救生命的监测以及早期发现和治疗后续癌症提供机会。”

目前，Hitchins建议56岁以下的结直肠癌患者和50岁以下的子宫内膜癌患者向他们的医疗保健提供者询问他们自己以及他们的父母，兄弟姐妹和成年子女的额外筛查。她还建议初级保健提供者和肿瘤学家接触过去五年内子宫内膜或结直肠肿瘤检测MLH1甲基化阳性的年轻患者。

Hitchins说:“我们发现患有子宫内膜癌或结直肠癌的年轻患者被告知他们没有Lynch综合征，然后继续发展成结肠癌或其他可能被预防的癌症，或者至少是早期发现的癌症。这些患者对自己的风险浑然不觉，应该让他们意识到这一事实，并给予他们进行检查的选择。”

文章参考：

Constitutional MLH1 Methylation Is a Major Contributor to Mismatch Repair–Deficient, MLH1-Methylated Colorectal Cancer in Patients Aged 55 Years and Younger