GDF15减肥思路：抑制食欲，维持能量消耗

肥胖的原发性与家庭，个人生活习惯社会经济发展文化背景等环境有关，以及不良的饮食习惯运动不足，是一个全球性的重大健康问题。

肥胖有单纯性肥胖，占肥胖者的95%以上，还有遗传因素、社会环境因素、心理因素与运动或者激素因素等。当前对于肥胖治疗手段主要是通过抑制食欲。通过抑制食欲减肥，难以达到长期减重效果，且停止治疗后将导致体重反弹，这是治疗肥胖的瓶颈问题。其体重反弹的机制是：机体为了应对长期饮食摄入的减少和体重降低，代偿性地降低能量消耗，这种代偿性地能量消耗降低被称为“适应性生热效应”。目前，没有通过增加能量消耗降低体重，防止体重反弹的药物。

GDF15（Growth differentiation factor 15, 生长分化因子15）是一种内分泌激素。2017年4个独立的研究小组同时在Nature/ Nature Medicine上报道了GDF15通过抑制食欲降低体重。2019年，加拿大Dr. Gregory Steinberg课题组【4】和英国Dr. Stephen O’Rahilly课题组【5】分别在Nature Metabolism和Nature上同时阐述了GDF15调节二甲双胍通过抑制食欲达到减肥作用。2020年，Wang D. et al在Nature Reviews Endocrinology【6】 综述了GDF15的生物学作用，其可以降低体重、改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。因此，目前一致认为，GDF15发挥生物学作用主要是通过抑制食欲。

众所周知，饮食的摄入、体重和能量消耗之间是相互影响、动态关联的。因此，GDF15抑制食欲是否是其发挥生物学作用的唯一机制？如果不是，GDF15是通过哪些新机制发挥生物学作用？

2023年6月28日，加拿大的McMaster University的Dr. Gregory Steinberg课题组的王冬冬博士（唯一第一作者）领导的GDF15研究项目在Nature上发表成果 GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle。该研究基于细胞、转基因动物和人体研究，利用基因敲除、PET-CT、RNAseq、线粒体/肌纤维呼吸测试、孟德尔随机化分析等方法，系统研究了GDF15发挥生物学作用的机制。

研究成果1：抑制食欲并非是GDF15生物学作用的唯一机制。

研究通过设置配对喂养组（与GDF15给药组相同的进食量）发现，GDF15给药组和其配对喂养组在前期（10-14天），降低体重作用相同；然而在后期，GDF15给药组仍然显著地降低体重，且降低主要是体脂量，而配对喂养组（抑制进食组）体重在后期基本维持不变。进一步研究表明，GDF15改善胰岛素抵抗和NAFLD也并不是依赖于抑制饮食。肝脏的RNAseq分析表明，GDF15能显著改善肝纤维形成的相关机制。

研究成果2：GDF15阻止代偿性能量消耗降低（适应性生热效应）。

既然GDF15发挥生物学作用的机制并不是通过抑制食欲，那其机制又是什么呢？接下来，该研究测定了小鼠在分别在室温（~21℃）和热中性环境中（~29℃）中的能量消耗，发现GDF15能在这两种环境中阻止代偿性的能量消耗降低。

除了热中性环境，昼夜节律和喂食时间也会影响能量消耗。因此该研究在丹麦诺和诺德公司（Novo Nordisk），重复了该实验，并且比较了早上配对喂养（早上给予食物）和晚上配对喂养（晚上给予食物），早上和晚上配对喂养组的能量消耗均降低，GDF15阻止了这种代偿性的能量消耗降低。

已知甲状腺激素影响适应性生热效应，该文章测定了T3抑制剂propylthiouracil是否调节GDF15该作用。发现propylthiouracil不能阻断GDF15增加能量消耗和降低体重的作用。且在人体中，GDF15和TSH没有明显的相关性。

研究成果3：GDF15通过GFRAL-beta肾上腺素能受体轴维持能量消耗。

为了进一步探索GDF15维持能量消耗的机制，该研究通过敲除GDF15的受体GFRAL，发现敲除小鼠完全抵消了GDF15维持能量消耗和降低体重的作用，以及对NAFLD的改善作用。

交感神经系统（SNS）也是调节适应性生热效应的一种重要途径。该研究通过同时敲除beta受体1, 2, 3 （Beta-less小鼠），发现beta受体敲除小鼠完全抵消了GDF15维持能量消耗和降低体重的作用。因此，GDF15通过GFRAL-beta肾上腺素能受体轴维持能量消耗和降低体重。

已知SNS会影响脂肪生热，为了探索脂肪组织的作用，该研究对脂肪组织的基因、生热作用、去甲肾上腺素等都进行了测定，并没有发现GDF15限制调节脂肪生热作用。此外，脂肪的选择性交感神经切除手术，不能抵消GDF15维持能量消耗和降低体重的作用。脂肪组织特异性敲除AMPK也不能抵消GDF15维持能量消耗和降低体重的作用。

研究成果4：GDF15通过肌肉组织钙离子无效循环轴维持能量消耗。

为了确定GDF15通过SNS作用的组织，该研究对小鼠进行了PET-CT扫描，发现GDF15不能改变脂肪、心脏、肝脏和肾脏的氧化代谢，排除了这些组织参与GDF15调节能量代谢。接下来，该研究对肌肉组织进行了RNAseq，有趣的是，GDF15组和配对喂养组存在显著差异。GDF15调节beta肾上腺素受体信号通路和肌肉生热基因。线粒体/肌纤维呼吸测试结果表明，GDF15不改变线粒体质子泄漏，然而增加了钙离子介导的无效呼吸循环。

研究成果5：GDF15对人体肌肉生热效应和NAFLD的作用

为了探索GDF15新生物学作用是否能够转化到人类模型，该研究在三个完全独立的临床人群中，测定这些信号通路。血浆中GDF15水平和基础代谢率（RER）呈正相关关系，但不显著。这可能是由于GDF15主要是增加肌肉的钙离子无效循环，而RER是在静息状态下测定的；在GTEx数据库中，该研究发现GDF15高表达组中的肌肉SLN等钙离子无效循环基因表达显著增高；最后，该研究使用孟德尔随机化方法分析了UK生物银行32,859样本的经MRI分析的脂肪肝，结果表明GDF15降低了人类肝脂肪水平。

综上所述，该研究（1）打破了对GDF15生物学作用机制的传统认知：GDF15发挥生物学作用并不依赖于抑制食欲；（2）建立了GDF15新的生物学作用：GDF15通过GFRAL-beta肾上腺素能受体轴靶向调节肌肉组织中钙离子无效循环，抵抗控制饮食导致的能量消耗降低。该研究结果可能解决肥胖治疗的瓶颈问题—体重反弹。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06249-4

文献参考：

1 Muller, T. D., Bluher, M., Tschop, M. H. & DiMarchi, R. D. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov 21, 201-223, doi:10.1038/s41573-021-00337-8 (2022).

2 Ravussin, Y., LeDuc, C. A., Watanabe, K. & Leibel, R. L. Effects of ambient temperature on adaptive thermogenesis during maintenance of reduced body weight in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 303, R438-448, doi:10.1152/ajpregu.00092.2012 (2012).

3 Muller, M. J. & Bosy-Westphal, A. Adaptive thermogenesis with weight loss in humans. Obesity (Silver Spring) 21, 218-228, doi:10.1002/oby.20027 (2013).

4 Day, E. A. et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nat Metab 1, 1202-1208, doi:10.1038/s42255-019-0146-4 (2019).

5 Coll, A. P. et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature 578, 444-448, doi:10.1038/s41586-019-1911-y (2020).

6 Wang, D. et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol 17, 592-607, doi:10.1038/s41574-021-00529-7 (2021).