《细胞基因组学》揭示肥胖背后的新生物学途径

脂肪是植物和动物体内的一种结构性组织，它是由脂肪细胞构成的。脂肪细胞的主要功能是储存能量，它们可以将体内的脂肪贮存起来，以便在需要时可以被利用。也可以产生激素，这些激素可以调节体内的新陈代谢。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。

从影响我们身体储存脂肪的方式到大脑调节食欲的方式，数百种基因以及环境因素共同决定了我们的体重和体型。现在，研究人员又增加了几个基因，这些基因似乎会影响某些性别和年龄的肥胖风险。这项研究发表在8月2日的《细胞基因组学》(Cell Genomics)杂志上，可能会揭示肥胖背后的新生物学途径，并强调性别和年龄如何影响健康和疾病。

通讯作者John Perry说:“我们应该考虑性别、年龄和其他特定机制，而不是把每个人都放在一起，假设疾病机制对每个人都是一样的，这有一百万个理由。我们并不指望人们的生理机能完全不同，但你可以想象，激素和生理机能等因素会导致特定的风险。”

为了弄清性别在肥胖风险中的作用，研究小组对来自英国生物银行研究的414032名成年人的外显子组(基因组的蛋白质编码部分)进行了测序。他们分别研究了男性和女性身体质量指数(BMI)相关基因的变异或突变。BMI是根据身高和体重估算的肥胖指标。研究发现，影响女性体重指数的基因有5个，影响男性体重指数的基因有2个。

其中，DIDO1、PTPRG和SLC12A5这三个基因的缺陷变异与女性较高的体重指数有关，最高可达8kg /m2，而对男性没有影响。超过80%的携带DIDO1和SLC12A5变异的女性患有肥胖症，这与她们的BMI近似。携带DIDO1变异的个体与较高的睾丸激素水平和腰臀比有更强的关联，这两者都是糖尿病和心脏病等肥胖相关并发症的风险指标。与非携带者相比，SLC12A5变异的人患2型糖尿病的几率更高。这些发现强调了以前未被探索的基因，这些基因与女性肥胖的发展有关，而不是男性。

Perry和他的同事随后重复了他们的方法，通过根据参与者的回忆寻找与童年体型相关的基因变异，来寻找年龄特异性因素。他们发现了两个基因，OBSCN和MADD，这两个基因以前与儿童的体型和脂肪无关。携带OBSCN变异基因的人在儿童时期体重较高的几率较高，而携带MADD变异基因的人则体型较小。此外，作用于MADD的基因变异与成人肥胖风险无关，强调了年龄对体型的特定影响。

Perry说:“令人惊讶的是，如果你看看我们发现的一些基因的功能，有几个基因显然与DNA损伤反应和细胞死亡有关。肥胖是一种与大脑有关的疾病，而生物和环境因素会影响食欲。目前还没有很好的理解DNA损伤反应如何影响体型的生物学范式。这些发现给了我们一个提示，表明这一重要生物过程的变异可能在肥胖的病因中发挥作用。”

接下来，研究小组希望在更大、更多样化的人群中重复这项研究。他们还计划研究动物体内的这些基因，以探究它们的功能及其与肥胖的关系。

Perry说:“我们正处于识别有趣的生物学的最早阶段。我们希望这项研究能揭示新的生物学途径，有一天可能会为发现治疗肥胖的新药铺平道路。”

Lena R. Kaisinger, Katherine A. Kentistou, Stasa Stankovic, Eugene J. Gardner, Felix R. Day, Yajie Zhao, Alexander Mörseburg, Christopher J. Carnie, Guido Zagnoli-Vieira, Fabio Puddu, Stephen P. Jackson, Stephen O’Rahilly, I. Sadaf Farooqi, Laura Dearden, Lucas C. Pantaleão, Susan E. Ozanne, Ken K. Ong, John R.B. Perry. Large-scale exome sequence analysis identifies sex- and age-specific determinants of obesity. Cell Genomics, 2023; 100362