星形胶质细胞NDRG2如何改善糖尿病认知功能障碍？

糖尿病认知功能障碍（Diabetes-associated cognitive dysfunction，DACD）是糖尿病脑血管病变的并发症之一，糖尿病患者中DACD的发生率高达13.5%，在75岁以上人群中发病率超过24.2%。DACD已逐步上升为糖尿病第二大死亡病因，其发病机制涉及各型代谢紊乱导致的脑实质损伤。因此，迫切需要阐明DACD中各种代谢紊乱的病理生理机制，为防治DACD拓展新思路。运动锻炼作为糖尿病治疗五架马车之一，不仅有助于强健体魄、改善睡眠和焦虑抑郁情绪，对于提高学习记忆也有很大帮助。然而，运动锻炼能否缓解DACD小鼠认知障碍及其对海马区星形胶质细胞的调控作用尚不清楚。

星形胶质细胞NDRG2参与运动锻炼改善糖尿病认知功能障碍的机制研究

近日，西安交通大学第一附属医院脑科学团队王强教授课题组在eBioMedicine杂志（2022 IF: 11.205）发表题为“Reprogramming astrocytic NDRG2/NF-κB/C3 signaling restores the diabetes-associated cognitive dysfunction”的研究论文，该文章不仅从组学角度阐明星形胶质细胞NDRG2参与运动锻炼改善糖尿病认知功能障碍的整合分子机制，更从微观角度证实星形胶质细胞NDRG2作为一种潜在的保护因素，抑制NF-κB/C3/C3aR信号逆转神经元突触损伤，改善糖尿病认知功能障碍。

本研究选取STZ诱导的1型糖尿病小鼠，证实中等强度运动锻练7周能够改善糖尿病认知功能障碍；采用运动锻炼后糖尿病小鼠海马组织，开展有参转录组和TMT定量蛋白组测序，解析运动锻炼改善糖尿病认知功能障碍的整合机制。转录组WGCNA分析表明，Module 1主要富集有神经元突触可塑性相关基因。DACD小鼠Module 1模块特征值显著降低，运动锻炼后DACD小鼠Module 1模块特征值有所提升。从组学角度阐明糖尿病小鼠较正常小鼠突触可塑性损伤，运动锻炼能较好的缓解突触可塑性损伤，其分子机制涉及星形胶质细胞、小胶质细胞补体级联反应激活和内质网相关免疫炎症反应。

基于组学数据分析，采用高尔基染色、电生理和分子生物学技术，从微观角度验证筛选数据的可靠性。阐明运动锻炼逆转DACD小鼠海马区神经元突触损伤。星形胶质细胞NDRG2缺陷促进NF-κB磷酸化，介导补体C3过度激活，逆转运动锻炼对DACD小鼠神经元突触损伤和认知障碍的有益作用。相反，星形胶质细胞NDRG2过表达抑制NF-κB磷酸化和补体C3表达，改善DACD小鼠神经元突触损伤和认知功能障碍。与此同时，C3aR拮抗剂模拟运动锻炼和NDRG2过表达对DACD小鼠的有益效应，缓解神经元树突棘丢失，改善DACD小鼠认知障碍。综上，本研究证实星形胶质细胞NDRG2作为一种有效的干预措施，有望为改善DACD小鼠突触损伤和认知功能障碍提供新的治疗策略。

西安交通大学第一附属医院博士研究生江涛和助理研究员李岩松为本文的共同第一作者，西安交通大学第一附属医院王强教授为论文通讯作者。西安交通大学第一附属医院为第一完成单位。本研究得到了国家自然科学基金（81974540、81801899、81971290）、陕西省重点研究与发展计划（2022ZDLSF02-09）和中央高校基本科研业务费（xzy022019020）等项目资助。

参考文献：

Jiang T, Li Y, He S, et al. Reprogramming astrocytic NDRG2/NF-κB/C3 signaling restores the diabetes-associated cognitive dysfunction [published online ahead of print, 2023 Jun 15]. EBioMedicine. 2023;93:104653. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104653