性别差异导致脑细胞对慢性压力的反应不同

有的压力对人体生理健康是必须的，但大部分压力尤其慢性压力却是有害的，导致如消化系统问题、头痛、失眠、情绪和心理症状等。

由慢性压力引起的精神和身体疾病不断增加，给社会带来了巨大压力。它们对男性和女性都有影响，但影响的方式不一定相同。尽管大量证据表明，男性和女性处理压力的方式不同，但造成这些差异的原因尚不完全清楚，而且无论如何，针对男性和女性的个性化治疗仍然超出了医学的范围。但是来自Alon Chen实验室的研究人员，专门研究压力反应，假设创新的研究方法可以帮助改变这种情况。其他实验室之前的研究已经发现了对压力反应的某些性别差异，但这些发现是通过研究方法获得的，这些研究方法可能掩盖了特定细胞反应的显著差异，甚至完全抹去了相对罕见的细胞所起的作用。相比之下，Chen的实验室使用先进的方法，使科学家能够以前所未有的分辨率(在单个细胞的水平上)分析大脑活动，从而可以对两性之间的差异有新的了解。

领导这项研究的Elena Brivio博士说:“我们把最敏感的研究镜头对准了哺乳动物应激反应的中枢——下丘脑的室旁核(PVN)。通过在单个细胞水平上对大脑那部分的RNA分子进行测序，我们能够沿着三个主要轴绘制雄性和雌性小鼠的压力反应:大脑那部分的每种细胞类型如何对压力做出反应，以前暴露于慢性压力的每种细胞类型如何对新的压力体验做出反应，以及这些反应在雄性和雌性之间有何不同。”

研究人员绘制了超过35000个个体细胞的基因表达图谱，产生了大量的数据，提供了一幅压力反应的图片，这在其范围上是前所未有的，并突出了男性和女性如何感知和处理压力的差异。作为研究的一部分，并遵循开放获取科学的原则，研究人员决定在一个专门的互动网站上公开提供完整的详细地图，该网站在研究发表的同时上线，为其他研究人员提供方便，用户友好的数据访问。Brivio解释说:“例如，该网站将允许专注于特定基因的研究人员看到该基因在特定细胞类型中对压力的反应是如何变化的，无论在男性还是女性中。”

这项全面的测绘已经使研究人员能够识别出一长串基因表达的差异——男性和女性之间，以及慢性和急性压力之间。数据显示，除其他外，男性和女性的某些脑细胞对压力的反应不同:女性的一些细胞对压力更敏感，而男性的另一些细胞对压力更敏感。最显著的差异是在一种被称为少突胶质细胞的脑细胞中发现的——少突胶质细胞是神经胶质细胞的一种亚型，它为神经细胞提供支持，在调节大脑活动中起着重要作用。在男性中，暴露在压力条件下，特别是慢性压力，不仅改变了这些细胞中的基因表达以及它们与周围神经细胞的相互作用，而且改变了它们的结构。然而，在女性中，这些细胞没有明显的变化，它们不容易受到压力的影响。“神经元吸引了大部分的科学关注，但它们只占大脑所有细胞的三分之一左右。我们实施的方法使我们能够看到更丰富、更全面的画面，包括所有的细胞类型和它们在研究的大脑部分的相互作用，”Juan Pablo Lopez博士说，他是Chen小组的前博士后，现在是瑞典卡罗林斯卡学院神经科学系的一个研究小组的负责人。

基本的多样性

直到20世纪80年代，新药的临床试验都只在男性身上进行。人们接受的观点是，没有必要把女性纳入研究范围，这只会使研究复杂化，使月经和荷尔蒙变化等新的变量发挥作用。出于同样的原因，直到最近，临床前研究才避免使用雌性动物。但现在我们知道，雄性动物在分子和行为层面上的差异通常比雌性动物更大，所以没有理由认为雌性动物会比雄性动物更复杂。尽管如此，在基础研究中，只对男性进行实验仍然很常见。“我们的研究结果表明，当涉及到与压力相关的健康状况，从抑郁症到糖尿病，考虑性别变量是非常重要的，因为它对不同的脑细胞如何应对压力有重大影响，”Alon Chen解释说。“即使一项研究没有特别关注雄性和雌性之间的差异，也有必要将雌性动物纳入研究，特别是在神经科学和行为科学中，就像实施最敏感的研究方法一样重要，以便获得尽可能完整的大脑活动图像，”Brivio补充道。

Elena Brivio, Aron Kos, Alessandro Francesco Ulivi, Stoyo Karamihalev, Andrea Ressle, Rainer Stoffel, Dana Hirsch, Gil Stelzer, Mathias V. Schmidt, Juan Pablo Lopez, Alon Chen. Sex shapes cell-type-specific transcriptional signatures of stress exposure in the mouse hypothalamus. Cell Reports, 2023; 42 (8): 112874