癌症免疫治疗，T细胞抗原的不同类别

T细胞通过特异性T细胞受体（TCR）-抗原相互作用被激活。V（D）J重组可以在胸腺中产生巨大的多样性（理论上高达1015个）T细胞克隆，每个T细胞克隆都有其独特的TCR。通过正选择和负选择过程的进一步筛选，最终产生大约106-1010个循环T细胞克隆。

T细胞抗原存在于两种主要的组织相容性复合体（MHC）分子上，称为人类白细胞抗原（HLAs）。MHC I类分子由所有有核细胞表达，而MHC II类分子由抗原呈递细胞（APC）、上皮细胞和一些肿瘤细胞表达。MHC-I上存在的肽主要来源于细胞内蛋白酶体降解产物，并被CD8+CTL识别，而MHC-II上存在的多肽来源于被内体/溶酶体系统降解并被CD4+T细胞识别的外源蛋白或膜蛋白。另外，T细胞抗原存在交叉呈递过程，即肿瘤外源肽主要由XCR1+CD103+1型树突状细胞（DC1s）呈递在MHC-I上，然后迁移到肿瘤引流淋巴结并引发T细胞对抗肿瘤抗原。交叉呈递对于CD8+T细胞启动和肿瘤识别CTL的成熟至关重要。

目前普遍认为，肿瘤免疫排斥反应是T细胞介导的，抗肿瘤T细胞反应是抗原特异性的。免疫治疗的进展和T细胞抗原鉴定的可用方法使人们对识别和表征肿瘤呈现的T细胞抗原的兴趣激增，除了经典的肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）外，转移到了以前未广泛接受的癌症抗原来源，如非标准蛋白和细菌蛋白。

自身抗原

肿瘤相关自身抗原是指在肿瘤中表现出差异表达模式的非突变蛋白。例如， MART-1、gp100和酪氨酸酶是在黑色素瘤中表达的组织特异性抗原。Tebentafusp是一种双特异性融合蛋白，由可溶性gp100特异性TCR与抗CD3效应分子融合而成，对葡萄膜黑色素瘤患者具有临床益处，并得到美国食品和药物管理局（FDA）的批准。它证明了自身抗原靶向治疗的潜力，然而鉴于肿瘤通常与其来源组织具有相似的基因表达模式，组织特异性抗原在治疗中的使用受到周围健康组织附带损伤的限制。

癌症生殖系抗原代表另一类自身抗原，其来源于仅在生殖系组织（胎儿睾丸和卵巢）和滋养层细胞中表达的蛋白。在大多数健康组织中，生殖系基因因启动子甲基化而表观遗传学沉默。然而，在许多人类癌症中，启动子去甲基化重新激活了它们的表达。对153个癌症生殖系基因的分析表明，它们的异常表达最高的是皮肤癌、肺癌、肝癌和脑癌。与其他类型的自身抗原相比，因为它们独特的表达模式而受中枢免疫耐受的影响较小，再加上它们在患者中的高流行率，使它们成为非常有趣的免疫治疗靶点。然而，由于变化的DNA甲基化状态，它们在肿瘤中的表达是异质性的。

基因组改变衍生的新抗原

突变衍生新抗原的特征是由体细胞点突变、移码或染色体畸变编码的癌相关序列畸变。导致异常蛋白质的非同义突变可以产生真正的TSA，它们的降解可能导致HLA结合新肽。单个氨基酸的变化可能会改变HLA结合肽的免疫原性，或者，如果它们发生在锚定位置，则会将非结合序列转变为HLA结合序列。此外，突变的氨基酸可以产生新的蛋白酶体切割位点，从而允许肽的重新加工并被HLA加载。

下一代测序的出现使人们能够对单个肿瘤的突变进行系统、全面的调查。反过来，这些数据可以通过基于T细胞的测定或HLA肽组学指导抗原发现。目前已经鉴定出许多来源于复发突变的新抗原，如CDK4.R24C、KRAS.G12V/C/D、EGFR和PIK3CA.H1047L等。

不太常见的突变类型，如插入/缺失、易位和倒置，也可能产生新抗原。在对三个独立的黑色素瘤队列的分析中，发现移码/插入突变与抗PD-1或抗CTLA-4的反应显著相关。此外，分析表明，与同等数量的非同义单核苷酸变异（nsSNV）相比，移码突变形成了潜在的更有效的新抗原景观。

最后，融合基因，如白血病（费城染色体）中的BCR–ABL融合和非小细胞肺癌（NSCLC）中的EML4–ALK融合，已被证明能够产生T细胞可识别的新抗原。

来自非规范转录和转录后畸变的肿瘤抗原

越来越多的证据表明，肿瘤中非编码基因翻译频繁发生，并且抗肿瘤免疫反应可以针对来自非编码区的肿瘤抗原。通过结合HLA肽组学、RNA测序和核糖体测序数据，发现了数百种来自lncRNA、假基因、转座元件、编码基因的非翻译区（UTR）和替代开放阅读框的共享和肿瘤特异性非规范HLA呈递肽。

抗原特异性T细胞反应对内含子序列的例子如，N-乙酰葡糖胺基转移酶V基因内含子、gp100的不完全剪接内含子区和c-akt癌基因的5′UTR区。免疫原性MHC呈递的肽来源于替代阅读框架的例子包括NY-ESO、HER2、端粒酶逆转录酶、前列腺酸性磷酸酶和具有非AUG翻译起始位点的nuORFs。

翻译重编程和癌症细胞中翻译保真度受损可产生非标准翻译肽，并可能产生新的免疫原性抗原。这种新抗原来源于一些翻译障碍，如氨基酸剥夺过程中核糖体移码、氧化应激或密码子被失调的转移RNA误读。

最后，翻译后修饰（PTM）可以在癌症细胞中解除调控，从而产生生长优势，这也为癌症免疫治疗提供了潜在靶点。然而，这些PTM衍生的抗原是否能引发有意义的T细胞反应，尚待确定。

病原体衍生的肿瘤相关抗原

病原体衍生的TAA是细菌或病毒感染的残留物。如果急性感染没有被正确清除，病毒可能会留在宿主细胞内，并介导恶性转化。可直接导致癌症的病原体包括幽门螺杆菌、人乳头状瘤病毒（HPV）以及乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）等。诱导针对病原体衍生抗原的特异性T细胞反应成为一种很有希望的策略，以激发针对癌症细胞的免疫反应。

例如，发现来自不同肿瘤内的细菌肽存在于患者的HLA分子上，并在黑色素瘤中触发抗原特异性免疫反应。源自其他类型微生物组（如病毒组）的抗原可能具有引发T细胞反应的内在能力，或以分子模拟的形式与其他TAA交叉反应。一个典型的例子是原噬菌体编码的抗原TMP1，它激活对PSMB4有反应的T细胞。肠球菌菌株13144携带噬菌体，在肺癌和肾癌中含量丰富，人类患者中原噬菌体的存在与免疫治疗的反应有关。

病原体衍生抗原的另一个可能来源是人内源性逆转录病毒，约5%的人类癌症，特别是宫颈和口咽恶性肿瘤，都涉及高危HPV株。ERVE-4，其表达与透明细胞肾细胞癌的免疫治疗反应有关。

最后，最近在各种不同组成的肿瘤中发现的真菌可能表明，真菌衍生的抗原可能是另一种肿瘤抗原。它们是否能够引发T细胞反应性，尚需研究。

参考文献：

1.The landscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.