NEJM：如何使用基因编辑技术来改造供体CAR T细胞，对抗白血病？

急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是极为常见的儿科恶性肿瘤，其中T细胞ALL（T-ALL）占病例的10-15%。T-ALL是由于未成熟T细胞在骨髓和（或）淋巴组织中恶性增殖而导致的一种血液系统恶性肿瘤。

一名来自莱斯特的13岁的Alyssa，她于2021年被诊断患有t细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。她接受了目前所有治疗血癌的常规疗法，包括化疗和骨髓移植，但不幸的是，她的病复发了，没有进一步的治疗选择。

Alyssa是第一个参加TvT临床试验的患者，2022年5月，她被收治到GOSH的骨髓移植（BMT）部门，接受来自健康志愿者捐赠者的“通用”CAR-t细胞。这些细胞使用新的碱基编辑技术进行编辑，该技术由伦敦大学学院的一个研究团队设计和开发，由Waseem Qasim教授（伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所领导，他也是GOSH的名誉顾问。

然后，她被植入了嵌合抗原受体（CAR），使它们能够在不相互攻击的情况下追捕并杀死癌变的t细胞。

仅仅28天后，Alyssa病情得到缓解，并接受了第二次骨髓移植，以恢复她的免疫系统。现在，在bmt后6个月，她在家里和家人一起恢复得很好，并继续在GOSH进行bmt后的随访。如果没有这种实验性治疗，Alyssa唯一的选择就是姑息治疗。

研究人员本周末在美国新奥尔良举行的美国血液学学会年会上首次展示了这些数据。

伦敦大学学院的细胞和基因疗法教授，GOSH的免疫学顾问Waseem Qasim教授说：“我们设计并开发了从实验室到临床的治疗方法，现在正在英国各地的儿童身上进行试验——以一种独特的从实验到临床的方法。"

"Alyssa的故事很好地证明了，通过专家团队和基础设施，我们可以将实验室的尖端技术与医院为患者提供的真实结果联系起来。这是迄今为止我们最复杂的细胞工程，为其他新疗法铺平了道路，最终为患病儿童带来更好的未来。”

"我们在GOSH和伦敦大学学院拥有独特而特殊的环境，这使我们能够迅速扩大新技术的规模，我们期待着继续我们的研究，并将其带给最需要的患者。”

近日，在伦敦，三名患有复发性T细胞白血病的年轻患者近日接受了碱基编辑T细胞的治疗。此次治疗是伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院的“从实验室到临床”合作项目的一部分，也是碱基编辑技术首次应用在人类身上。

这项临床试验的数据于 6月14日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，展示了如何使用尖端的基因编辑技术来改造供体CAR T细胞，以改变其DNA代码的单个字母，从而使它们能够对抗白血病。

研究人员分享了在三名患者身上使用这些细胞的经验。第一名接受试验性疗法的患者是13岁的Alyssa，她患有T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），这是一种白细胞癌症，通常采用化疗，但如果复发，可能很难清除。

在接受CAR T细胞治疗四周后，Alyssa的白血病就检测不出来了，她继续进行骨髓移植并取得成功，将近一年后，她仍然很健康。

另一名青少年在同样的时间内清除了白血病，接受移植后目前正在家中康复。不幸的是，尽管第三名孩子对CAR T细胞疗法有应答，但他们的病情因严重感染而变得复杂，他们的家人同意临床团队转向姑息治疗。

这是碱基编辑（base-editing）技术首次应用在人类身上。治疗方法由伦敦大学学院Waseem Qasim教授领导的研究团队与大奥蒙德街儿童医院的Robert Chiesa医学博士及骨髓移植/ CART/血液学团队合作设计和开发。

Waseem Qasim教授称：“我们很高兴看到多个团队长期工作后的成果，并将其作为新的治疗方法。现在仍然处于早期阶段，我们需要对更多的患者进行随访和治疗，才能了解它对治疗的长期影响。”

为了生成可用于研究的“通用”CAR T细胞库，研究人员使用了由Anthony Nolan登记处安排的健康供体T细胞。然后，他们使用碱基编辑技术对CAR T细胞进行改造，这是通过化学方式来改变单个核苷酸碱基。

具体步骤如下：

?去除供体T细胞的现有受体，这样T细胞就可以储存并使用，而无需匹配——让它们变得“通用”。

?利用碱基编辑技术失活CD7受体的编码基因。如果没有这一步，被设计用来识别和攻击癌细胞的T细胞也会互相残杀。

?利用碱基碱基技术失活CD52受体的编码基因。这使得患者在治疗过程中服用的一些强效药物对编辑过的细胞无效。

?添加一种嵌合抗原受体（CAR），它能识别白血病T细胞上的CD7 T细胞受体。这些细胞开始武装起来对抗CD7，并识别和对抗T细胞白血病。

Qasim教授表示：“碱基编辑涉及到改变DNA代码的单个字母，以改变信号并停止基因表达，而不必对染色体进行切割。它对改造T细胞非常有效。”

这项治疗的临床试验仍然开放，旨在招募多达10名T细胞白血病患者，这些患者须使用过所有的常规治疗方案。患者将在大奥蒙德街儿童医院的骨髓移植科接受治疗，由BMT/CART/血液学团队负责。

如果这种疗法被广泛证明是成功的，研究团队希望将它提供给更多的孩子，并在其治疗过程中更早提供给他们，因为那时病情较轻。如果有额外的资金，他们还希望将来也能为成年人提供这种疗法。

研究人员认为，这种碱基编辑技术也可以用于其他多种疾病，即DNA单个碱基变化引起的疾病，比如镰状细胞病。

Qasim教授解释说：“这项技术本身也可以广泛应用于纠正某些遗传病，比如镰状细胞病。随着这项技术的成熟并被证明是安全的，它可以得到广泛的应用，不过还需要精心的试验和长期的研究。”

原文检索：

Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

DOI: 10.1056/NEJMoa2300709