Nature子刊：肺特异性间充质的衍生和研究

间充质干细胞是特征明确的一类成人干细胞。它们有发育为成熟细胞的潜在能力而产生脂肪、软骨、骨骼和肌肉。这些特性与它们发育中的可塑性共同作用，使人们对用间充质干细胞来替换受损组织的潜在能力产生了极大的兴趣，胚胎肺脏被认定是间充质干细胞的丰富来源，并且研究表明间充质干细胞除了它们的间充质分化清能外，还可以分化成神经细胞。间充质干细胞可以提高人脐带血源性CD34造血细胞在免疫缺陷小鼠的移植成活率。流式细胞分析表明胚肺间充质干细胞表达CD13，CD29，CD90，CD105，CD166和HLA-ABC。

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肺间充质细胞是肺独特结构的关键组成部分，在疾病和损伤恢复中也起着重要作用，但对它们的生物学或它们如何引发肺纤维化等疾病的了解有限。虽然实验模型有助于确定肺间质行为的一些调节因子，但对人类发育过程中如何确定肺间质的理解尚不清楚。

为了更好地理解这些过程，波士顿大学Chobanian & Avedisian医学院的研究人员开发了一种基于体外诱导多能干细胞(iPSC)的模型系统，用于早期肺特异性间充质的衍生和研究，这对理解组织特异性间充质命运决定的基本机制和未来在再生医学中的应用有潜在的好处。

“我们的研究对肺部疾病的研究有启示意义，比如肺纤维化和肺间质疾病，这些疾病是由肺间质部分功能障碍引起的。这些疾病目前的治疗选择非常有限，我们希望我们的模型系统将提供新的工具来了解这些疾病的问题，并筛选更好的药物，”通讯作者Darrell Kotton博士说，他是David C. Seldin医学教授和BU/波士顿医学中心再生医学中心(CReM)主任。

研究人员使用了一个带有iPSC系的实验模型，该系携带肺间质特异性荧光报告基因，这意味着变成肺间质的细胞被绿色荧光标记。利用这个模型，他们测试了几种生长因子和小分子来刺激在肺发育中起已知作用的途径。他们发现，刺激视黄酸和刺猬信号通路(这两种通路在胚胎发育中都起着重要作用)会导致绿色荧光细胞的最大百分比，这表明肺间质可能存在。然后，他们将这些细胞分离出来，并将其基因表达谱与实验模型中胚胎肺的原代细胞进行比较，以确定这些细胞与原代肺间充质细胞的相似程度。最后，他们使用重组类器官系统来测试这些细胞是否真的能起到肺间质的作用。

“在实验模型中，发育中的肺间质的一个重要作用是它们与邻近上皮相互作用并向其发出信号的能力。我们发现我们的工程细胞可以重现一些信号相互作用，这表明它们具有功能能力，”第一作者Andrea Alber博士解释说，他是Kotton实验室的博士后研究员。

根据研究人员的说法，将工程肺间充质细胞与肺上皮细胞在培养皿中结合(所谓的“重组”)的研究部分特别令人兴奋，因为这导致了类器官，活细胞在3D培养凝胶中组装在一起，这有助于科学家了解细胞是如何组织和交流的。“我们现在正致力于应用这些类型的新类器官模型来更好地理解肺纤维化，”Alber补充说。

这些发现发表在《自然通讯》杂志的网络版上。

文章参考：

Directed differentiation of mouse pluripotent stem cells into functional lung-specific mesenchyme