解密新蛋白：与基因沉默有关，一种新的生物技术工具

科学家们已经揭开了一种蛋白质的逐步激活过程，这种蛋白质在生命的所有领域都有着深刻的进化历史，为利用其功能作为生物技术工具打开了大门。

这种蛋白质属于Argonaute蛋白的“超家族”，之前的研究表明，它与基因沉默有关，这是一个被称为RNA干扰的基本过程。

这些蛋白质在真核生物中有很好的特征——植物、真菌、动物、人类和其他具有明确细胞核的细胞的生命形式。在没有细胞核的原核生物中，有两种类型的Argonaute蛋白，长Argonautes和短Argonautes。在结构和功能上与真核生物中的近亲相似。相比之下，矮小的阿尔戈英雄与其他研究得很好的阿尔戈英雄采用了不同的结构，发挥了不同的功能。

这是第一次详细研究短Argonaute的结构和机制，可能为未来治疗目的的应用绘制蓝图的开端。

俄亥俄州立大学医学院生物化学和药理学助理教授、资深作者傅天敏说:“这些原核蛋白的短版本占所有阿尔贡蛋白的58%，现在正成为该领域的一个热点。”“我们已经确定的能力之一是这种蛋白质在细菌触发自身死亡的方式中所起的精确作用，以避免因质粒入侵而在其生命周期中失去力量。了解这些类型的机制是将高效的自然功能用于诊断和治疗的第一步。”

这项研究今天(2023年7月26日)发表在《自然》杂志上。

在这项工作中，研究小组专注于一种名为SPARTA的蛋白质，这是一种短原核Argonaute(也称为Ago)，特别是建立在其他研究的基础上，这些研究表明，这种蛋白质能够使多吸管Maribacter polysiphoniae细菌在检测到质粒入侵时(当外部DNA片段试图插入自己以改变细菌特性时)编程死亡。

以前，真核生物中的蛋白质在整个激活过程中都保持简单分子的状态，只能与其他简单分子结合。它们也被确定为RNA干扰的参与者，RNA干扰是一种抑制可能对细胞生存构成威胁的特定基因表达的进化策略。

另一方面，SPARTA缺乏促进RNA干扰所需的某些结构。虽然它开始是一个简单的分子，就像长原核生物和真核生物一样，激活的相似性就到此为止了。

利用低温电子显微镜，研究人员确定了SPARTA的下一步:在与RNA或DNA结合后，它经历了许多变化，最终组装成一个更大的多单元分子复合物。

对该复合物的功能分析显示，蛋白质的结构变化必须达到这一点，然后才能产生化学反应，使受到威胁的细菌能够编程自己的细胞死亡——科学家们希望通过操纵这一诱人的功能来保护人类健康。

研究人员还引入了突变，以证实该过程的每一步都对维持SPARTA的功能至关重要。

所有这些都表明，寡聚化——将简单分子有条不紊地转化为分子复合物——是激活短原核Argonaute蛋白的重要组成部分。虽然蛋白质的寡聚化并不罕见，但了解其在蛋白质活化中的作用是理解蛋白质如何与其他蛋白质相互作用并确定其功能目的的关键。

“当我们谈论一种在所有生物体中到处表达的蛋白质时，我们知道这种蛋白质本质上是重要的，即使我们还不知道它的所有特定功能，”傅实验室的博士后学者、第一作者沈章飞说。“现在我们不仅知道它是寡聚化的，还知道它是如何寡聚化的，并捕获了它在寡聚化过程中的中间状态，我们在开发这种蛋白质作为工具方面取得了很好的进展。”

Fu的实验室设想的可能性包括设计短的原核生物Agos，帮助细胞检测威胁，或者触发威胁健康细胞的分子，导致它们自己死亡。

这项工作得到了国家普通医学科学研究所的支持。

其他共同作者包括俄亥俄州立大学的杨晓远和中西Kotaro，加州理工学院的夏士宇，凯斯西储大学的黄伟和Derek Taylor。

文献参考：

Zhangfei Shen, Xiao-Yuan Yang, Shiyu Xia, Wei Huang, Derek J. Taylor, Kotaro Nakanishi, Tian-Min Fu. Oligomerization-mediated activation of a short prokaryotic Argonaute. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-06456-z