重磅！迄今国内规模最大的癌症研究成果

近日来自北京协和医院和四川大学华西二院尹如铁教授在Nature子刊《npj Precision Oncology》上发表了标题为“HRD Effects on First-line Adjuvant Chemotherapy and PARPi Maintenance Therapy in Chinese Ovarian Cancer Patients”共同合作开展的EOC-HRD项目研究成果，该研究是迄今国内最大规模的上皮性卵巢癌（EOC）人群同源重组缺陷状态研究（N=463），该回顾性研究包括两个队列：一线辅助化疗（FACT）队列和一线PARPi维持治疗（FPMT）队列，基于中国人群数据，建立检测HRD score的方法学，并验证HRD状态（HRD status）与FACT和FPMT疗效的相关性。

同源重组缺陷（HRD）检测已被 FDA 批准用于选择可能受益于一线聚（ADP-核糖） 聚合酶抑制剂（PARPi）维持治疗的上皮性卵巢癌（EOC）患者。然而，HRD对一线化疗和一线PARPi维持治疗的临床结局的影响尚未在中国EOC患者中得到严格评估。

研究背景

上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的妇科恶性肿瘤，2020年全球有超过313，959例新发病例和207，252例死亡。根据保守估计，2015年中国发生了57，200例新发病例和27，200例死亡。在先证者中鉴定突变携带者不仅为降低风险的干预措施提供了很好的机会，而且还为非携带者提供了保证。此外，同源重组缺陷（HRD）测定已被用于对 EOC 患者进行分层以进行有效治疗。

最近在开发EOC靶向疗法方面的进展，例如聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi），对基因检测产生了巨大的需求。四种 PARPi（即尼拉帕尼、奥拉帕尼、鲁卡帕尼和氟唑帕尼）已被批准用于对铂类化疗表现出完全或部分反应的EOC患者的维持治疗，无论BRCA突变状态和 HRD状态如何，已经开发了几种 HRD 模型，包括“MyChoice CDx”17 和“FoundationFocus CDxBRCA LOH”。然而，除了BRCA突变肿瘤之外，目前的HRD测定尚未在预测患者对PARPi和其他抗血管生成治疗的反应方面显示出分化能力，以证明其在临床中的常规使用是合理的。特别是，虽然最近进行了几项研究，但人们对HRD对中国EOC患者化疗和PARPi治疗效果的实际影响知之甚少。

为了填补这一知识空白，开发了一种HRD检测方法，并将其应用于两个大型患者队列，以评估HRD在中国EOC患者的一线化疗和随后的一线PARPi维持治疗中的影响。

研究进展

为了表征肿瘤样本的HRD状态，开发了一个名为“精确人类HRD测定”的定制测序组合。该HRD测定包含两组探针。一组HRD评分探针（~50 K）均匀覆盖整个基因组，旨在评估全球范围内的基因组不稳定性。开发了一种HRD评分算法来计算三个特征中的每一个的分数：杂合性丧失（LOH），端粒等位基因失衡（TAI）和大规模状态转换（LST），总体HRD评分是LOH，TAI和LST分数的总和。另一组DDR基因探针旨在评估36个DNA损伤修复（DDR）基因的基因型，其中包括28个同源重组修复（HRR）基因。为了验证我们的HRD测定的分析性能，将HRD评分与（i）myChoice-Plus的评分进行了比较，myChoice-Plus是一种广泛使用的商业HRD检测方法，（ii）基于全外显子组测序数据（WES）加骨架，以及（iii）基于全基因组测序（WGS）数据的评分， 它们都表现出极高的相关性。这些结果表明，我们的HRD检测可以准确地量化肿瘤样本的HRD状态。

HRD测定的开发和验证

研究结果

此项研究结果为中国EOC患者开发了一种有效的HRD检测方法，该检测方法为一线化疗和PARPi疗效（包括PFS和OS）提供了精确的预测。HRD状态与BRCA1/2突变、HRR基因比洛夫和BRCA1启动子甲基化评分一致。这些发现应在未来具有更大样本量和通用治疗方案的队列或RCT试验中进一步验证。