精神分裂症新见解：3q29缺失基因与线粒体功能受损有关

染色体异常致3q29微缺失综合征是一种罕见的遗传性疾病，它是由于染色体3q29区域微缺失所致。这种疾病的主要特征是智力发育迟缓、语言发育障碍、面部异常、行为问题和神经发育异常，其发病率大约为1/30,000。

罗格斯大学(Rutgers)和埃默里大学(Emory University)的研究人员通过研究3q29缺失综合征(3q29 deletion syndrome)获得了关于精神分裂症(SCZ)如何发展的新见解，3q29缺失综合征是目前已知的最强烈的精神分裂症遗传风险因素。研究小组分析了3q29缺失基因在小鼠模型和人脑类器官中的重叠模式。他们的研究结果表明，这两个系统都表现出线粒体功能受损，这可能导致大脑能量不足，并导致精神症状和紊乱。

罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院精神病学、神经科学和细胞生物学副教授珍妮弗·穆勒博士说:“我们的数据有力地支持了线粒体失调是精神分裂症发展的一个因素的假设。”她是该团队研究的资深作者之一，该研究发表在《科学进展》上。“线粒体动力学和神经元成熟之间的相互作用是一个需要进一步详细和严格研究的重要领域。”Mulle和他的同事在一篇题为“Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion”的论文中报告了他们的发现，他们得出结论，“这些数据强烈暗示线粒体是受3q29Del影响的细胞器……这些发现应该激发进一步的工作来确定这些3q29Del后遗症的机制及其与各种临床表型的相关性。”

作者表示，大约每3万人中就有一人天生携带3q29缺失(3q29Del)。拷贝数变异(CNV)包含22个蛋白质编码基因，位于3号染色体的一端。除了增加患精神分裂症的风险外，3q29缺失还可能导致智力残疾、自闭症谱系障碍和先天性心脏缺陷。3q29缺失对精神分裂症风险的影响比任何已知的基因变异都要大，但缺失中单个基因的作用仍在研究中。作者进一步解释说:“染色体3q29 (3q29Del)上的1.6兆碱基缺失是鉴定出的精神分裂症的最强遗传风险因素……这组基因的半合子缺失与SCZ风险增加至少40倍相关;这种缺失也增加了其他神经发育和精神疾病的风险，包括智力残疾、自闭症谱系障碍和注意力缺陷/多动障碍。”

Mulle是罗格斯大学高级生物技术和医学中心的成员，他和同事们在2010年首次发现3q29缺失是精神分裂症的一个风险因素。在他们最新报道的研究中，研究小组在早期发育阶段的人类类器官和小鼠模型中进行了单细胞mRNA测序(scRNA-seq)，以确定转录组的变化。研究人员指出:“我们对发育早期(2个月)和晚期(12个月)的等基因人类皮质类器官以及围产期(出生后第7天)的小鼠同皮质进行了单细胞mRNA测序(scRNA-seq)。”“我们设计了一种策略，系统地识别全球和特定神经细胞类型中最显著的转录组效应，以识别用于功能分析的分子表型。”

系统通路分析表明，3q29遗传变异与线粒体功能和能量代谢失调有关。他们指出:“……测试揭示了线粒体蛋白表达和细胞水平功能的变化，这在多种细胞类型(包括研究参与者衍生的细胞系)中一致观察到。”

各种与精神分裂症相关的染色体缺失损害线粒体的发现与该领域的预期背道而驰，该领域认为这种突变应该改变连接神经元的突触中的蛋白质。然而，线粒体对于能量饥渴的突触的功能至关重要，所以这些模型可能并不冲突。

这些发现也与精神分裂症的另一个遗传风险因素——22q11缺失综合征(或称DiGeorge综合征)的研究相一致，后者也被发现与线粒体功能紊乱有关。研究小组指出:“线粒体先前与神经发育性CNV疾病和特发性精神分裂症的病理生理学有关。”“一种可能与人类携带者3q29Del表型最相似的CNV疾病22q11.2Del含有至少8个编码线粒体连接蛋白的基因，其中一些也在突触上富集。”

同样令人惊讶的是，3q29细胞的线粒体功能低下，因为缺失的22个基因中只有一个似乎编码了线粒体中的蛋白质。研究人员承认:“与22q11.2不同，它编码了线粒体内的几种蛋白质，与3q29基因的机制联系尚不清楚。”然而，他们认为，该基因或间隔内的其他基因可能会调节线粒体蛋白质的产生或输入。

“对于与精神分裂症相关的遗传变异，我们想要了解细胞水平上的主要病理，”埃默里大学医学院细胞生物学助理教授、该研究的共同主要作者瑞安·珀塞尔博士说。“这给了我们一个立足点，可能有助于突破精神分裂症的多基因复杂性，更好地理解神经生物学。”

线粒体存在于每个细胞中，从糖或脂肪中产生能量。有时这个过程是有氧的(从吸入的空气中获得额外的氧气)，有时是厌氧的(没有氧气)。

由于线粒体功能的改变，3q29细胞缺乏代谢灵活性，这意味着它们的线粒体难以适应能量来源的变化。这可能会干扰神经元的发育，因为成熟的神经元在分化时需要转向依赖有氧能量的产生。“通过对小鼠大脑中氧化磷酸化蛋白复合物表达的分析和对工程细胞系中线粒体功能的分析，分子特征得到了支持，这些特征揭示了代谢灵活性的缺乏和3q29基因PAK2的贡献。”

新发布的研究结果可能说明3q29缺失如何影响整个身体，而不仅仅是大脑。对线粒体的影响可以在肾细胞和脑细胞中看到。患有3q29缺失综合征的个体也倾向于体型较小，可能是因为脂肪代谢改变。“最终，我们想要了解像这样的细胞变化与特定的临床结果有关，这可能有助于设计更有效的治疗策略，”Purcell说。

作者进一步得出结论:“在线粒体表型与其他风险等位基因(如22q11.2缺失)相关的新报道的背景下，这些结果表明线粒体可能是离散神经发育变异下游的趋同生物学位点。”