泛素专家LifeSensors带您解析泛素-蛋白酶体途径

      泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。泛素对蛋白质来说无异于“死神来了”，一旦被盯上，终将被摧毁。

      泛素-蛋白酶体系统降解蛋白的途径包括两个主要阶段。第一阶段为泛素与蛋白底物的相互作用：①高能硫酯键E1（泛素活化酶）-泛素复合物的形成，消耗一分子ATP，并释放一分子单磷酸腺苷（AMP）和一分子焦磷酸；②活化泛素（E1-泛素复合物）转移到E2（泛素结合酶）上，释放出E1，形成高能键E2-泛素复合物；③底物被E3（泛素连接酶）识别并与之结合；④E2-泛素复合物上的泛素转移到E3上，形成高能键复合物，继而底物通过赖氨酸的ε-氨基形成酰胺键与泛素连接，泛素分子逐个相加形成链状结构。第二阶段为蛋白酶体对底物的降解：⑤底物泛素链与蛋白酶体19S的泛素受体相互作用，蛋白底物去折叠，并通过蛋白酶体受体端裂隙进入20S核心颗料内部，被逐步降解；⑥在泛素C-端水解酶、脱泛素酶和寡肽酶的作用下，释放出泛素分子（可再次参与循环）。

      泛素-蛋白酶体系统由以下几个组分构成：

       ①泛素：含有76个氨基酸残基，具有7个赖氨酸残基(K6，K11，K27，K29，K33，K48，K63)和一个甲硫氨酸残基(M1)： MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG，分子量约8.5kDa，泛素之间主要通过赖氨酸残基和甲硫氨酸残基进行各种连接，泛素链与蛋白底物的结合形成被蛋白酶体降解的识别信号，根据泛素与底物的连接位点，目前有9种方式的泛素化，包括M1, K6，K11，K27，K29，K33，K48，K63, G76。不同方式的泛素化调控不同的功能。其中，与蛋白酶体降解相关的泛素化为K48。

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      ②泛素活化酶E1：通过半胱氨酸残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键，E1-泛素中间体中的泛素可以转移给数个E2。

      泛素活化酶E1

      ③泛素结合酶E2：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸，E1将活化后的泛素转移到E2半胱氨酸的巯基上。

      泛素结合酶E2

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      ④泛素连接酶E3：为泛素-蛋白酶体系统选择性降解机制的关键因素，识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物上。

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      ⑤蛋白酶体（2.5MDa）：由2个19S和1个20S亚单位组成的桶状结构，19S为调节亚单位，位于桶状结构的两端，识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠。19S亚单位上还具有一种去泛素化的同功肽酶，使底物去泛素化。20S为催化亚单位，位于两个19S亚单位的中间，其活性部位处于桶状结构的内表面，可避免细胞环境的影响。

      去泛素化酶： 

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