TGF-β（转化生长因子）——调节机制

【产品背景】

TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，改变成纤维细胞贴壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力，并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGF-β与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同一物。  

TGF-β家族的信号蛋白广泛分布于动物王国中，由包括TGF-β亚型、骨形态发生蛋白（BMPs），生长分化因子（GDFs），活化素和抑制素在内的40个已知成员组成。这个家族的成员是细胞增殖、分化、机制合成和凋亡的关键调节者。它们在出生前发育和出生后生长、重塑和多种组织器官的维持中发挥主要作用。与它们调节重要生物过程的作用相一致，不同物种中同源TGF-β蛋白的氨基酸序列是高度保守的。   

该家族所有成员的共同特征有：（I）功能性配体是一个由两条12-15kDa称为单体的多肽链通过二硫键连接组成的同源或异源二聚体，（II）每个单体表达为前体肽的C-末端，同时包含分泌用的短的N-末端信号序列和一个长的200-300个氨基酸组成的长多肽，（III）单体初级结构的C-末端包含一个高度保守的七个半胱氨酸结构域。这些半胱氨酸残基中的一个用于形成链间二硫键桥，其他的参与形成分子内环的形成，即所谓的半胱氨酸结结构。半胱氨酸结是一个折叠的基序，可强制疏水残基暴露给周围的水，并阻止分子成为假定的球状蛋白结构。相反，它驱动分子发生二聚化，与一个蝶状结构形成一个高稳定性的二聚体蛋白。半胱氨酸结结构基序不仅在TGF-β蛋白中存在，也存在于其他半胱氨酸家族蛋白中，比如NGF、PDGF、糖蛋白激素（GPH）和IL-17等，因此组成了一个大的半胱氨酸结超家族。   

TGF-β家族成员传导信号与涉及配体结合到I型和II型跨膜受体结构，诱导组成了一个活化的丝氨酸、苏氨酸激酶受体复合物。此受体复合物通过磷酸化胞浆中的Smad蛋白启始了一个信号转导途径，Smad蛋白磷酸化后转位于细胞核中，发挥抑制和激活靶基因转录的作用。应该指出的是，配体无障碍的接近TGF-β受体是受配体-或受体-结合蛋白高度控制的，配体-受体相互作用可被视为此信号途径的下游阶段，而不是上游。BAMBI（BMP和活化素膜结合蛋白）组成了通过充当BMP/活化素II型受体调节TGF-β信号的跨膜蛋白的一个范例。这个膜锚定蛋白与二型受体形成了稳定但信号不完全的复合物，因此抑制BMP/活化素信号。一个更广泛的调节类型涉及可溶性蛋白，与TGF-β配体形成潜在的复合物。除了为TGF-β配体提供细胞外储存位点，这些结合蛋白在控制TGF-β活性的局部浓度中发挥核心作用。TGF-β活性的缺陷与一系列临床适应症有关，包括肿瘤细胞生长、纤维化、骨骼缺陷和自身免疫性疾病等。因此，了解控制TGF-β信号的调节机制以及这些分子成分的识别和表征已成为当前研究的主要课题。  

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