【BioVendor爆款】sRAGE（可溶性晚期糖基化终产物受体）研究工具

1、AGEs: Advanced Glycation End-products, 晚期糖基化终产物

体内蛋白质的非酶糖基化反应是在生理条件下，体内富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖 6-磷酸酮糖与富含氨基的多种氨基酸、多肽和蛋白质分子发生缩合反应，生成不稳定的薛夫碱（Shiff bases），薛夫碱则可发生分子内的重排而生成较为稳定的阿马多里（Amadori）重排产物。上述两步反应均为可逆性反应，生成的产物称为早期糖基化产物。此后该产物缓慢地经过一系列脱水、氧化及化学重排，产生高度活性的羰基化合物，如3-脱氧葡萄糖酮醛（3-deoxyglucosone,3-DG），进而与蛋白质的自由氨基起反应，凝聚形成不可逆的终末产物，称之为晚期糖基化终产物（AGEs）。AGEs能抑制周细胞和系膜细胞的增殖,对巨噬细胞和血管平滑肌细胞的增殖则有促进作用。在糖尿病视网膜病变中,周细胞的丢失和内皮细胞功能紊乱是其关键的改变,可导致毛细血管闭塞和视网膜缺血。   

在生理条件下，AGEs的形成需要经过几周乃至数月的时间。对机体大部分细胞和血浆蛋白质来说，因其寿命较短，因而通常并不能有效完成糖基化产物的后期转换过程，机体组织AGEs含量很低；但当蛋白质半衰期较长或者蛋白质更新延迟，如发生淀粉样变和机体衰老，以及持续高血糖状态，如糖尿病及其血活性的羰基化合物水平增高时，则蛋白质非酶糖基化增加，可自发地不断形成AGEs。   

在糖尿病病人体内,AGEs的产生多于清除,造成AGEs在体内聚集。血清AGEs的增加,可以作为评价糖尿病微血管病的严重程度的有效指标,它与HbA1c和尿白蛋白排泄率(UAE)密切相关。AGEs对机体的致病作用,不仅通过非受体依赖途径使蛋白质结构和功能发生改变,促使细胞外基质增生;还可通过受体依赖途径,与诱导单核细胞趋化和氧化应激反应,激活信号转导通路,释放细胞因子(IL-6、TNF-α),生长因子(TGF-β、VEGF、IGF、PDGF),黏附分子(VCAM-1、ICAM-1)和组织因子(TF),从而引起促炎性反应,使细胞基质增生,血管壁增厚,管腔狭窄,血管弹性下降,最终影响器官的结构和功能，促进糖尿病微血管病变的发生和发展。  

2、RAGE: Receptor of AGE, AGE受体

RAGE是目前研究最多，最明确的AGEs结合受体，属于免疫球蛋白超家族。正常血管内皮仅少量表达 RAGE抗原和mRNA , 而在糖尿病和其它原因引起的闭塞性血管疾病中 , RAGE抗原和mRNA表达明显增加。存在于内皮细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞、单核巨噬细胞和神经元上的RAGE与AGEs结合后 , 引起慢性细胞活化作用和组织损伤, 在糖尿病微血管病并发症中起着重要作用。

研究已表明 ,AGEs与RAGE结合后 ,触发的信号通路包括 PKC的活化; JAK/STAT的酪氨酸磷酸化作用; 磷酸肌醇-3-激酶的活化; 氧化应激伴随的 NF-κB和 AP-1转录的增加。AGEs与RAGE结合后 ,促进炎性介质、凝血因子、细胞黏附分子的表达 ,增加血管渗透性,参与了微血管病变的病理过程。在糖尿病肾病中, 间质纤维化和肾功能衰退是呈正相关的 , 成纤维细胞在细胞外基质中的积聚有助于纤维化疾病的发生。通过RAGE释放的促硬化因子TGF-β的参与下,小管细胞可向成纤维细胞进行转分化。   

RAGE与其配体的结合，将会激活NF-κB，从而促进促炎基因的表达和RAGE自身的表达增加，形成正反馈调节。这种正反馈调节被认为是促进并延长RAGE与配体的致病作用。  

3、sRAGE: soluble RAGE, 可溶性RAGE

除全长的RAGE外，还有两种剪切体，一种是N末端剪切体，功能不详；一种是C末端剪切体，缺乏跨膜区，分泌在血浆中，系可溶性形式，也叫esRAGE (endogenous secretory RAGE)。sRAGE能结合AGEs等配体，阻止其与膜上的全长RAGE结合，从而阻断其信号传导通路导致的血管损害作用，同时有助于AGEs等配体的降解排出。因此sRAGE具有血管保护作用，能负向调节AGEs受体依赖的致病作用。体内RAGE剪切体的水平存在个体差异，这使糖尿病患者对血管病变的发生具有不同的易感性。   

临床上，sRAGE水平降低是炎症控制缺失或者失调的标志物，与心血管疾病相关。在高血压病人中，sRAGE水平与血压负相关。而在肾病末期及急性肺损伤病人血清中，sRAGE水平明显升高。 

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