What? SARS-CoV-2药物研究出现新靶点！

截至2021年8月，全球报告的SARS-CoV-2感染病例超过2亿例。自2019年底首次发现COVID-19以来，如何治疗仍然是一个全球性难题。虽然已采取疫苗接种措施以遏制感染和传播，但即使是完全接种疫苗的个体，仍然有“变异性”病例的病毒传播风险。此外，目前高传染性Delta变体的激增也同样令人担忧。因此，各国学者正积极探索阻止SARS-CoV-2 感染性和传播性的替代途径，而这些途径大都以控制病毒生命周期的表观遗传过程为基础。

众所周知，转录后修饰在某些病毒（如人类冠状病毒）的生命周期中起着至关重要的作用。特别是腺苷甲基化，比如m6A，已被报道通过调节病毒顶部结构、病毒繁殖、先天传感途径和先天免疫反应来影响特定RNA病毒的生存能力 ^{[ 1 ]}。SARS-CoV-2的RNA基因组包含 50 多个潜在的m6A位点，这些位点基于RNA甲基化酶复合物 METTL3/14对m6A修饰的特定序列基序的存在，包括GGACU(T)、GGACA和GGACC。因此，在SARS-CoV-2RNA中，0.64%以上的腺苷或0.18%以上的碱基均有可能是m6A。

一方面，m6A的增加或缺失可导致 RNA 病毒的显着功能变化，比如改变宿主细胞融合/进入、复制、传播、病原体强度和免疫缺陷。最近METTL3抑制剂等相关研究的结果表明，SARS-CoV-2的表观基因组抑制确实获得较好的效果，这表明m6A甲基化酶可以作为治疗药物研究的新靶点。宿主细胞METTL3抑制实验也表明，可降低SARS-CoV-2 m6A RNA甲基化、病毒载量、受感染细胞的百分比、感染性病毒的产生以及原病毒宿主因子（如ACE2和 TMPRSS2）的基因表达 ^{[ 2,3 ]}。降低病毒基因组的m6A水平，可增强先天免疫系统（RIG-I与 SARS-CoV-2RNA结合）对病毒的识别，随后激活下游先天免疫信号通路和炎症基因表达 ^{[ 2 ]}。

另一方面，SARS-CoV-2的组蛋白甲基化也表现出一定的表观遗传靶点。病毒基因组包装需要N蛋白与 SARS-CoV-2 基因组 RNA 的5’UTR相互作用。N蛋白还通过定位和分解细胞质应激颗粒(SG)来防御宿主抗病毒反应，从而阻碍先天免疫信号的诱导。最新研究表明，抑制 PRMT1（一种在R95和R177残基处甲基化N蛋白的酶）或这些精氨酸的取代会阻碍N蛋白-5'UTR相互作用，抑制N蛋白介导的SG的形成从而干扰SARS-CoV-2的复制进程^{[ 4 ]}。

先前已经发现了一种独特的抗病毒机制，通过影响宿主介导DNA病毒的基因组结构，从而减弱其复制和基因表达 ^{[ 5 ]}。通过将抑制性组蛋白标记（如H3K9me3）沉积到病毒基因组材料上，宿主细胞可以诱导外源 DNA 的异染色质重塑。因此，强加于病毒 DNA 的结构转变为更紧密的排列，从而阻碍了病原体基本生存所需的宿主细胞因子的可及性。在SARS-CoV-2 感染期间，是否可以利用类似的组蛋白甲基化策略来进行治疗，这一方案值得进一步研究。

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参考文献

1.Gonzales-van Horn SR, Sarnow P. Making the Mark: The Role of Adenosine Modifications in the Life Cycle of RNA Viruses. Cell Host Microbe. 2017 Jun 14; 21(6):661-669.

2.Li N, et. al. METTL3 regulates viral m6A RNA modification and host cell innate immune responses during SARS-CoV-2 infection. Cell Rep. 2021 May 11;35(6):109091.

3.Burgess HM, et al. Targeting the m6A RNA modification pathway blocks SARS-CoV-2 and HCoV-OC43 replication. Genes Dev. 2021 Jul 1;35 (13-14):1005-1019.

4.Cai T, et. al. Arginine methylation of SARS-Cov-2 nucleocapsid protein regulates RNA binding, its ability to suppress stress granule formation, and viral replication. J Biol Chem. 2021 Jul;297(1):100821.

5.Tsai K, Cullen BR. Epigenetic and epitranscriptomic regulation of viral replication. Nat Rev Microbiol. 2020 Oct;18(10):559-570.

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