PROTAC技术：重塑药物研发的新方向

药物研发是一项既充满挑战又具有巨大潜力的领域。近年来，研究人员一直在寻求创新的方法来开发更有效的药物，以应对临床上存在的治疗难题。在这个背景下，PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimeras）技术应运而生，这一新颖的药物设计策略已经引起了广泛的关注和研究。   

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)技术即蛋白降解靶向嵌合体技术，是通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。PROTAC分子由E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和连接子Linker这三种元素组成。其中E3泛素连接酶配体负责的是特异性招募E3泛素连接酶;靶蛋白配体主要用于靶向和捕获目标蛋白;Linker则用于结合这两个配体，形成稳定的三元复合物。通过形成三元复合物将靶蛋白打上标签，这样就能特异性促进致病蛋白的讲解。这种靶蛋白的降解机制与传统的酶抑制或拮抗剂不同，可以更加精确地调控蛋白质的水平。  

PROTACs具有很多优势：

高度特异性：PROTACs可以通过设计来选择性地识别和结合特定的靶蛋白，从而实现高度特异性的蛋白质降解。

低剂量效应：PROTACs可以以低浓度起效，因为它们利用细胞内的泛素-蛋白质降解途径来实现蛋白质的降解，而不是通过直接抑制蛋白质的活性。

克服耐药性：PROTACs可以通过同时针对多个蛋白质结构域来克服耐药性，从而提高药物的治疗效果。

潜在的广泛适用性：PROTAC技术可以应用于多种疾病领域，包括癌症、炎症性疾病和神经退行性疾病等。   

自PROTAC技术首次提出以来，已经有许多研究团队致力于开发和优化PROTACs，并取得了一系列重要的研究成果。这些研究包括针对不同靶蛋白的PROTACs设计、优化PROTACs的药物性质、探索PROTACs的作用机制等。目前，一些PROTACs已经进入临床试验阶段，并显示出潜在的治疗效果。   

例如：非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin s lymphoma, NHL)是一种 B 细胞恶性血液肿瘤 目前,利用药物(如 Ibrutinib)抑制 BTK^[1]激酶活性是治疗 NHL 的重要方法，目前，有两组科学家都利用 PROTAC 技术研制出了可以靶向降解 BTK 激酶的化合物，他们的研究成果分别发表在国际顶级期刊 PANS^[2]和 Cell Research^[3]。   

泛素化及泛素-蛋白酶体系统正在成为继激酶之后，药物发现的下一个机遇，必将成为未来许多新型药物的创新来源。   

LifeSensors成立于1996年，位于美国宾夕法尼亚州费城，是一家为药物发现与研究提供方法和可行性技术方法的生物技术公司，目前主要的产品有400多种，其产品主要覆盖泛素和泛素蛋白酶体通路等科学应用领域，并且公司拥有两大独家技术平台：用于细胞信号和药物发现的泛素蛋白酶体系统(UPS)，以及增强目的蛋白在大肠杆菌、酵母、昆虫和哺乳动物细胞中表达与纯化的SUMO融合表达系统，此外，LifeSensors还为泛素的蛋白质组学提供众多定制技术服务，并且已经开发了各种各样的测定细胞中的生理底物或生物标志物的方法。   

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参考文献：

[1] Davis, R. E. et al. Chronic Active B-cell-receptor Signalling in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Nature 463, 88–92 (2010). 

[2] Zorba A, et al.Delineating the role of cooperativity in the design of potent PROTACs for BTK.Proc Natl Acad Sci U S A. 2018Jul 31;115(31):E7285-E7292. 

[3] Sun Y, et al.PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies. Cell Res. 2018Jul;28(7):779-781.