PROTAC，小“便签”，大前景！

在上一篇<<PROTAC技术，重新定义小分子药物>>文章中小艾给大家介绍了什么是PROTAC技术以及它在小分子药物中的独特作用。

今天我们继续谈谈PROTAC技术作为连接靶蛋白和E3连接酶的小便签，所具有的广阔应用前景。

根据霍华德休斯医学研究所 Dr. Brent Stockwell教授的一项调查，所有FDA（美国食品药品监督管理局）批准的组合药，仅与人体细胞中2%的蛋白相互结合。而许多重大疾病，比如癌症、自身免疫性疾病和神经变性疾病，都是由“不可成药”蛋白所引起，人体中多达85%的蛋白引起的疾病，无法用传统药物进行治疗。

PROTACs作为一种新型成药技术，可以让药物选择性结合致病蛋白质，并通过“泛素-蛋白酶体”系统在细胞内自然降解，因而克服了传统药物抗药性的问题。

如图所示，PROTAC充当连接器，帮助E3连接酶标记要降解的靶蛋白。整个过程就好像把你需要扔进垃圾桶的废品打上一个便签，这样的话，凡是打上了便签的靶蛋白，细胞统统都会处理掉。这也正是“泛素-蛋白酶体”系统的工作原理：给需要降解的靶蛋白贴一个“便签”，然后降解掉。PROTAC无疑简化了这个过程并极大的提高了效率。

PROTAC的一项重要应用与癌症有关。KRAS是一种重要的致癌基因，本质上是一种细胞生长的“开关”。当KRAS基因突变时，开关被开启，会导致细胞不受控制的生长，即所谓癌细胞。这种突变存在约25%的肿瘤细胞中，并导致32%的肺癌、40%的结直肠癌和85%-90%的胰腺癌病例。通常来说，KRAS被认为是“不可成药”，因为这种蛋白质非常小，很难结合。然而，PROTAC技术打破了这层壁垒，通过泛素介导靶蛋白的降解，使治疗成为可能。目前，许多科学家正积极研究和优化这种新方法。

另一项有前景的应用发生在自身免疫疾病领域。IRAK4作为IL-1R和TLR信号通路中最上游的激酶，可参与先天免疫反应。某些情况下，这种信号通路可能会失调，使得促炎分子（细胞因子）的过度表达，从而导致类风湿性关节炎、湿疹和慢性皮肤病等自身免疫疾病。由于在IL-1R/TLR信号通路中设计“可成药”治疗方案存在困难，因此目前还没有好的治疗方法。利用PROTAC介导IRAK4降解，可以为治疗自身免疫疾病找到一种有效途径。

此外，对各类神经退行性疾病，比如阿尔兹海默症、帕金森症和亨廷顿症，PROTAC也有很好的应用。因为这类疾病都涉及蛋白质的积累和错误折叠，对正常的大脑功能产生消极影响。确切的说，这些蛋白质分别是阿尔兹海默症的tau-淀粉样蛋白和β-淀粉样蛋白、帕金森症的α-突触核蛋白和亨廷顿症的亨廷顿蛋白。传统的抑制剂药物在靶蛋白的聚集体方面不是很有效，但是利用PROTAC技术则可以在提高功效的同时降解它们。

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