铁死亡诱导机制及全套研究工具大盘点【1】

铁死亡是近年来发现的一种新型细胞死亡方式，是铁依赖的脂质过氧化积累介导的细胞死亡，其在形态及生物化学上不同于凋亡、坏死等细胞死亡方式。铁死亡发生过程中伴随着谷胱甘肽的耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶活性的下降以及大量脂质过氧化物的产生。铁死亡相关特征如下：

形态学特征：超微结构显示，铁死亡时细胞膜断裂和出泡，线粒体萎缩、线粒体脊减少甚至消失、膜密度增加、细胞核形态正常，但缺乏染色质凝集；电镜下观察到胞内线粒体变小、膜密度增高。

生物学特征：活性氧、铁离子聚集，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）系统，胱氨酸摄取减少、谷胱甘肽耗竭，抑制SystemXc-；

触发铁死亡途径需要三个关键要素：1). 储存在磷脂膜中的多不饱和长链脂肪酸 (PUFA)； 2). 氧化还原活性铁； 3). 有缺陷的脂质过氧化物修复系统。一些小分子也可以通过靶向关键蛋白质或相关代谢途径来诱发铁死亡，下面这张海报来描述目前已知的几种铁死亡诱导机制：

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1. 抑制胱氨酸谷氨酸转运受体 (SystemXC-)诱导铁死亡

某些铁死亡诱导剂 (FIN) 靶向胱氨酸/谷氨酸交换转运蛋白System Xc-，它调节细胞内谷胱甘肽含量以平衡细胞氧化还原水平。System Xc-将细胞内谷氨酸转运到细胞外，同时将细胞外胱氨酸转运到细胞中（图1）。肿瘤抑制因子p53和BAP1通过抑制System Xc-亚基的转录使细胞对铁死亡敏感 ，从而减少胱氨酸的摄入。

图1. System xc-调控GSH合成

经历铁死亡的细胞内氧化还原平衡被破坏，为了研究铁死亡过程中细胞氧化还原状态的变化，我们为大家整理了一些常见的干扰GSH产生的铁死亡诱导剂 (Class Ⅰ FIN) 以及消耗细胞内GSH的其他化合物，还有可用于检测细胞中的GSH和GSH还原酶活性的检测试剂盒：

抑制剂：

抗体及检测试剂盒：

2. 抑制GPX4诱导铁死亡

其他铁死亡诱导剂直接靶向谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4)，这是一种利用 GSH作为底物来限制脂质过氧化物积累的脂质修复酶（图2）。当细胞中GSH耗尽时，GPX4 活性也会降低。

图 2. GPX4在GSH下游起作用以修复脂质过氧化

GPX4是一种硒蛋白，存在于生物膜上并作为磷脂氢过氧化物酶起作用，它可在还原型谷胱甘肽存在时催化脂质过氧化物的还原。当GPX4活性受阻时，脂质过氧化物会积聚并最终导致细胞死亡。同样，我们也整理了多种GPX4活性的直接抑制因子（Class Ⅱ FIN），可用于诱导铁死亡，同时还有GPX4抗体和检测试剂盒，可用于研究这些酶的活性并鉴定GPX4的新型抑制剂：

抑制剂：

抗体，蛋白及检测试剂盒：

3. FSP1和MVA通路控制铁死亡的敏感性

众所周知，脂质代谢失调也与铁死亡有关，例如，角鲨烯合酶 (SQS)（一种参与胆固醇合成的酶）的化学活化抑制了甲羟戊酸途径(MVA)中几种重要的非甾醇产物的形成（图3），其中一种产物就是辅酶Q10(CoQ10)，它是一种重要的清除自由基的抗氧化剂。

同时，MVA途径也对GPX4的成熟起着关键作用，由于焦磷酸异戊烯酯(IPP)可以将硒代半胱氨酸复合物插入GPX4的催化中心，这对其抗氧化活性很重要。在这里，我们整理了几种铁死亡诱导剂，可在需要乙酰辅酶A羧化酶活性的过程中促进GPX4的降解，并激活SQS以降低CoQ10的表达，还已知他汀类药物可抑制MVA途径。

图3. MVA途径和FSP1共同调控CoQ10生成和GPX4蛋白质的成熟

在这里我们给大家整理了了一类可抑制FSP1的抗氧化作用的铁死亡诱导剂（Class Ⅲ FIN），以及筛选FSP1的新型抑制剂的试剂盒，MDM2/MDMX复合物还可通过抑制PPARα活性来下调FSP1的表达。

抑制剂：

蛋白及检测试剂盒：

4. 多不饱和脂肪酸（PUFAs）的铁氧化诱导铁死亡

过量的铁代谢通过产生氧化应激导致铁死亡，循环铁，主要以三价铁 (Fe³⁺ )形式与转铁蛋白结合，通过膜结合转铁蛋白受体 1 (TfR1) 转运到细胞中。在核内Fe³⁺被还原为亚铁（Fe²⁺）并通过二价金属转运蛋白1（DMT1）释放到细胞质中的不稳定铁池中（图4）。额外的铁储存在储铁蛋白中，储铁蛋白是一种储存铁的蛋白复合物。

图 4. 过量的铁导致芬顿反应产生ROS。

细胞内任何Fe³⁺摄取的增加或储Fe³⁺能力的降低都会导致胞内铁过量，从而通过芬顿反应产生高活性羟基自由基，这些自由基可以氧化脂质膜中的PUFA，产生脂质氢过氧化物。在这里我们给大家整理了多种内过氧化物，它们通过氧化Fe²⁺充当铁死亡诱导剂（FIN） ，从而促进脂质ROS的产生。

抑制剂：

蛋白及抗体：

荧光探针：

5. LOs和PORs对PUFA-PLs的过氧化导致铁死亡

PUFA非常容易受到非酶促和酶促过程的氧化损伤。PUFA具有双烯丙基质子，容易夺取氢原子，这会导致生成烷基自由基，这些烷基自由基很容易与氧分子反应生成过氧自由基，这些过氧自由基与其他PUFA反应，产生脂质过氧化的连锁反应。在铁死亡过程中，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 (ACSL4)、溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3 (LPCAT3)、脂氧合酶 (LO) 和细胞色素P450氧化还原酶(POR)是氧化PUFA形成的关键驱动因素（图5）。

图 5. 由脂氧合酶 (LO)驱动且不受GPX4调控的脂质过氧化触发的铁死亡

细胞内游离的花生四烯酸和肾上腺素酸通过ACSL4与辅酶A (CoA) 结合。然后LPCAT3催化这些PUFA酯化成膜磷脂(PL)。LO，尤其是15-LO，通常使用游离PUFA作为底物。

抑制iPLA 2β活性从而使氧化的脂肪酸在膜磷脂中积累也已被证明可诱导铁死亡。为了方便科研工作者们研究氧化脂质如何参与铁死亡过程的，我们开发了一系列工具，包括PLA2抑制剂和活性LO酶，以及可量化脂质过氧化的氧化脂质标准品。

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