文献解析：ZED1227 一种不可逆且直接特异性作用于的人体组织谷氨酰胺转移酶 （TG2） 抑制剂

文献标题：Transglutaminase 2 in human diseases

DOI：10.1051/bmdcn/2017070315

研究背景：

这篇文献的研究背景是关于转谷氨酰胺酶2（Transglutaminase 2，简称TG2）在人类疾病中的作用。TG2是一种多功能的酶，它不仅能够催化蛋白质之间的交联，还具有GTP酶、蛋白质二硫异构酶和蛋白激酶的活性。TG2在几乎所有细胞类型和细胞区域中都有表达，并且它在细胞表面的存在以及能够通过非经典机制分泌到细胞外基质中，使其在多种生物学过程中扮演重要角色。强调了TG2在多种人类疾病中的潜在作用，包括炎症、癌症、纤维化、心血管疾病、神经退行性疾病和乳糜泻。TG2在这些疾病中可能起到保护作用，也可能促进病理过程的发展。因此，调节TG2的生物活性可能对治疗这些疾病具有价值。文献中还提到，TG2在细胞粘附、迁移和吞噬作用中参与细胞外基质蛋白的交联，以及在细胞内信号传导和凋亡调控中的非酶促相互作用。此外，文献还提到了TG2在遗传学上的研究，指出目前还没有发现纯合子丧失功能变异的个体，这表明TG2可能在人体中扮演着某种尚未发现的重要角色，并且受到纯化选择的限制，不允许产生即使是杂合子的常见变异。总的来说，这篇文献的研究背景是探讨TG2在多种疾病中的多功能性以及它作为治疗靶点的潜力

研究内容：

TG2在纤维增生性疾病中的作用：探讨TG2在肾脏疾病、肺纤维化、系统性硬化症、肝硬化和心血管疾病中的作用。

TG2与癌症的关系：分析TG2在癌症中的表达水平、与癌症表型和药物抗性的关联。

TG2在心血管疾病中的作用：研究TG2在动脉粥样硬化、血管钙化和高血压中的作用。

TG2在乳糜泻和其他胃肠疾病中的作用：探讨TG2在乳糜泻中的自身免疫反应和在其他胃肠疾病中的潜在作用。

TG2在炎症性疾病中的作 ：分析TG2在凋亡细胞清除、炎症和自身免疫疾病中的作用。

TG2在神经退行性疾病中的作用：探讨TG2在阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病中的潜在作用。

结果讨论：

v TG2作为治疗靶点：讨论了TG2在多种疾病中的潜在治疗价值，包括通过抑制TG2活性来减少纤维化和癌症的进展。

v TG2抑制剂的开发：探讨了TG2抑制剂作为药物的可能性，包括竞争性胺、可逆和不可逆抑制剂。

v TG2在不同疾病中的双重作用：讨论了TG2在某些疾病中可能具有保护作用，而在其他疾病中可能促进病理过程的复杂性。

v TG2的遗传学数据：分析了TG2基因变异的缺乏，表明TG2在人体中可能具有未知的重要功能。

v 这篇文章提供了一个全面的概述，说明了TG2在多种疾病中的潜在作用，并探讨了针对TG2的治疗策略。通过对TG2功能的深入理解，可以为开发新的治疗方法提供科学依据。

ZED1227货号（TAK-227）

在文献中的主要应用是作为转谷氨酰胺酶2（TG2）的抑制剂，用于治疗乳糜泻（celiac disease）。乳糜泻是一种自身免疫介导的小肠慢性炎症性疾病，影响约1-2%的高加索人群。这种疾病是由膳食中的麸质引发的，食用含有小麦、大麦或黑麦的主食会导致遗传易感个体的小肠粘膜遭到破坏，并伴随着特征性TG2自身抗体的产生。ZED1227的选择性口服TG2抑制剂，通过阻断TG2的活性，可以防止麸质引起的肠道损伤。在临床研究中，ZED1227被用于验证TG2作为一个“可药用”靶点的潜力。研究表明，ZED1227在转录组水平上有效预防了麸质诱导的肠道损伤和炎症，对于高危HLA II类乳糜泻患者，其分子表型显示出更“恶化”的特征。此外，ZED1227在临床试验中表现出良好的耐受性和安全性。在一项概念验证研究中，ZED1227减少了麸质诱导的十二指肠粘膜损伤，并改善了乳糜泻相关症状和生活质量评分。这些研究结果为乳糜泻患者提供了未来可能的安全有效药物的希望，并可能对其他纤维化疾病等其他适应症的治疗也有启发

关于ZED1227

一种小分子组织转谷氨酰胺酶（TG2）抑制剂，它被设计用于治疗乳糜泻（celiac disease）。乳糜泻是一种自身免疫介导的小肠慢性炎症性疾病，影响约1-2%的高加索人群。这种疾病是由膳食中的麸质引发的，食用含有小麦、大麦或黑麦的主食会导致遗传易感个体的小肠粘膜遭到破坏，并伴随着特征性TG2自身抗体的产生。ZED1227通过选择性地与TG2的活性状态结合，在TG2的催化中心与半胱氨酸形成稳定的共价键，从而抑制TG2的活性，防止麸质引起的肠道损伤。除了乳糜泻，ZED1227还可能对其他疾病有治疗潜力。根据文献中的信息，ZED1227在临床前研究中显示出对纤维化疾病的潜在治疗效果。纤维化疾病包括一系列影响不同器官和组织的慢性疾病，如肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化等。由于TG2在这些纤维化疾病的发病机制中起着关键作用，ZED1227通过抑制TG2的活性，可能有助于减少纤维化和相关的炎症反应。此外，ZED1227的治疗效果不仅限于乳糜泻。研究结果还表明，TG2抑制剂可能对其他疾病具有治疗潜力，尤其是那些与纤维化相关的疾病，对于这些疾病目前仍有强烈的未满足的医疗需求。这表明，ZED1227可能对一系列与TG2活性增强相关的疾病具有治疗作用，这为未来的药物开发和临床应用提供了新的方向。