TL1A：DR3信号传导的复杂机制，其生理作用及其在临床环境中的潜在应用

发布者：艾美捷科技发布时间：2024-07-12

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TL1A：DR3通路是免疫调节领域的一个有前途的前沿，为各种自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的新型治疗干预提供了新的见解。本文主要探讨了TL1A：DR3信号传导的复杂机制，其生理作用及其在临床环境中的潜在应用。通过阐明这一途径的复杂性，研究人员和临床医生可以利用其治疗潜力，彻底改变免疫相关疾病的治疗前景。

TL1A和DR3的生物学

TL 1A，也称为血管内皮生长抑制剂（VEGI）-251或TNFSF 15，是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员。TL 1A及其受体，死亡受体3（DR 3），也称为APO-3，LARD，TRAMP和WSL-1，因其在调节免疫反应中的关键作用而受到关注。TL 1A：DR 3通路在先天免疫和适应性免疫之间的相互作用中起着重要的介导作用，影响免疫细胞的活化、分化和细胞因子的产生。

TL 1A表达为三聚体II型跨膜蛋白，随后通过金属蛋白酶如TNF-α转化酶（TACE）的作用释放为可溶性蛋白。它与其受体DR 3结合，启动下游信号级联，最终导致不同的细胞反应。多种途径导致炎症、凋亡或坏死。TL 1A结合通过TNFR相关死亡结构域蛋白（TRADD）激活DR 3信号传导，触发衔接蛋白和激酶（如TRAF 2和RIP 1）的募集，从而导致转录因子（如NF-κB和AP-1）的激活。随后的基因表达改变驱动T细胞的增殖、促炎细胞因子的产生和T辅助细胞亚群的分化。此外，TL 1A：DR 3信号传导影响调节性T细胞（TCLs）的功能，进一步塑造免疫稳态。或者，DR 3可以通过Fas相关死亡结构域（FADD）发出信号，募集细胞质分子RIP 1和RIP 3，其激活半胱天冬酶途径，诱导细胞凋亡或坏死性凋亡。

TL 1A：DR 3的信号通路

图1. TL 1A：DR 3的信号通路。（1).

诱饵受体3（DcR3）是TNF受体超家族的可溶性成员，通过作为竞争性抑制剂，结合TL1A并阻止其与功能性受体DR3相互作用来复杂地调节TL1A生物学。通过这种机制，DcR3有效地抑制TL1A介导的信号通路，从而减弱免疫反应，并有助于免疫调节和耐受。此外，DcR3与自身免疫性疾病和癌症的发病机制有关，其失调可能破坏免疫稳态并促进疾病进展。

TL1A：DR3通路在各种生理环境中发挥多效性作用，包括免疫耐受、组织修复和宿主防御。在健康方面，它有助于免疫监视和通过协调适当的免疫反应解决感染问题。然而，TL1A：DR3信号转导的失调与自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病和银屑病的发病机制有关，突出了其在免疫介导的疾病中的重要性。

TL1A是先天性和适应性免疫应答的桥梁

图2. TL1A是先天性和适应性免疫应答的桥梁，是自身免疫和炎性病理的关键驱动因素，包括克罗恩病（CD）、类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、哮喘和溃疡性结肠炎（UC）（2）。

治疗意义

靶向TL1A：DR3通路对于减轻自身免疫性和炎症性疾病中的异常免疫应答具有巨大的治疗前景。旨在调节TL1A活性或阻断DR3信号传导的药理学干预，主要使用抗体，在临床前研究和早期临床试验中显示出令人鼓舞的结果。通过选择性地操纵这一途径，与常规免疫抑制疗法相比，有可能恢复免疫平衡并改善疾病严重程度，同时提高特异性并减少不良反应。

另一方面，使用DR 3激动剂共刺激耗尽的细胞在T细胞功能减弱的肿瘤环境中可能是有益的（3）。虽然很明显，阻断免疫检查点抑制剂相互作用，如PD-1：PD-L1，可以恢复T细胞功能，但可能需要其他策略来解决免疫检查点阻断治疗失败的情况。此外，免疫检查点阻断与DR 3激动剂的组合可以提供优于单独单一疗法的增强的有效性。

药物发现的创新

BPS Bioscience通过为TL1A：DR3通路的研究提供关键解决方案来实现药物发现。

产品名称	货号	规格
TL1A应答性荧光素酶报告基因Jurkat细胞系	78811
抗TL1A中和抗体	101729	50ug 100ug
TL 1A，His Tag Recombinant蛋白	101880	100ug 500ug

该细胞系是一种TL 1A-应答性DR 3/NF-κB荧光素酶报告基因Jurkat细胞系，在NF-κB应答元件的控制下表达萤火虫荧光素酶，并稳定表达人DR 3。萤火虫荧光素酶报告基因的表达由位于最小TATA启动子上游的NF-κB应答元件驱动。DR 3配体TL 1A对NF-κB信号传导途径的激活可以通过测量荧光素酶活性来监测。这种稳定的细胞系是测试和验证TL 1A或DR 3阻断剂或研究DR 3细胞信号传导的理想选择。该细胞系已被验证对TL 1A和TNF-α刺激有反应。重组TL 1A（#101880）刺激被抗TL 1A中和抗体（#101729）和DcR 3（诱饵受体3）阻断。

与不表达DR3的阴性对照细胞系相比