抑郁症研究新思路——Rho GTP酶家族对神经元可塑性调节

        抑郁症是一系列对个体的认知、情感、动机和生理健康产生负面影响的症状，这种异质性症状和病理的集合被称为重度抑郁症(MDD)，现代社会中，抑郁症的发病率越来越普遍，并且成为影响人类生活最严重的精神疾病之一，但人们对于抑郁症的成因一直没有明确的认识，最新的观点认为抑郁症的成因主要是大脑在响应外界刺激比如压力时因为某些分子及细胞水平的可塑性变化。

        研究者们对脑死亡后的脑部组织进行功能成像研究和神经病理学研究发现伏隔核(NAc)和腹侧被盖区（VTA）存在功能障碍，而这两个区域是大脑多巴胺能(DAergic)奖励通路中的关键核区。

中脑腹侧被盖区(Ventral tegmental area，VTA)主要由DA神经元群组成，DA神经元群控制着伏隔核(NAc)，这些核的功能失调和可塑性是导致抑郁症的诸多症状的主要原因，特别是快感和动力的丧失(快感缺乏症)。研究表明，慢性社会失败应激处理(CSDS)可导致70%的小鼠出现抑郁相关行为(如社交互动减少、快感缺乏增加、负体重变化)，称为应激敏感型)，而其余30%的小鼠没有经历这些不利的行为变化。

在CSDS处理过程中，VTA和表达多巴胺能受体1 (D1R)和表达D2R的神经元的结构和功能均发生了重构，应激性快感缺乏症(模拟抑郁行为)导致表达D1R的中等多棘神经元（MSN）的自发兴奋性输入减少，而表达D2R的MSN的变化却相反。表达D1R的伏隔神经元（NAc）也表现出树突状棘的退化(形态可塑性)，这是神经兴奋性传递的一个重要参数，因为树突状棘是兴奋性突触的主要部位。

应激诱导的抑郁症（MDD）模型会导致树突棘形态，密度和突触功能的变化。实际上，CSDS显著降低了伏隔核(NAc)中表达D1R的中等多棘神经元（MSN）的树突复杂性和总树突长度，而树突和脊柱形态的变化又依赖于肌动蛋白等细胞骨架的动态重组。Rho GTPase家族分子（例如，Rho，Rac和Cdc42）调节基于actin的神经元结构（例如脊）的形态发生和重塑，根据目前的研究来看，Rho对神经元形态发生和发育表现为抑制，而Rac / Cdc42却能促进脊柱形态发生和发育。

那么Rho GTPase家族分子在CSDS诱导的NAc神经元可塑性中的具体作用到底是什么呢？

RhoA

研究者们发现在表达D1R的MSN中，RhoA及其主要下游效应子——Rho激酶（ROCK）和Rho GEF Arhgef1的基因表达显著上调，而其他GTP酶的基因谱没有发生显著变化。当用C3转移酶抑制RhoA可以减缓应激诱导产生的的社会回避行为（RhoA的内部激活能够产生社会回避行为）。同样，RhoA小分子抑制剂Rhosin能够逆转慢性应激诱导的RhoA活性增加或过度激活，并减少NAc 中表达D1R的MSN的自发兴奋性输入。此外，Rhosin增强了树突棘的密度（兴奋性神经传递的部位）。表达D1R的MSN中的应激诱导产生的社会回避行为和电生理活动的改变相伴随的是树枝状树突的丧失，总树突长度和树枝状树枝上的分枝点数量的减少。此外，对CSDS处理的小鼠, 在全身注射ROCK抑制剂Y27632持续7天后，恢复到与对照小鼠相似的社交行为和树突复杂结构。

Rac1

与CSDS处理后的RhoA表达和NAc活性的增加相反，CSDS 处理后NAc中Rac1（另一种Rho家族GTP酶）的转录和翻译水平发生下调。另一些研究表明非药物MDD患者死后大脑的NAc中Rac1转录水平也显著降低。进一步研究发现CSDS处理后的Rac1转录物和蛋白质水平的降低是通过表观遗传调节，类似地，对抑郁症人类受试者的死后大脑的NAc进行分析，我们发现组织中Rac1基因表达显著降低。Rac1通过介导actin结合蛋白cofilin来对细胞骨架的重塑进行调节，然后影响多巴胺能中等多荆神经元（MSN）上棘的形成和成熟（即形态发生）：随着Rac1 mRNA和蛋白质的下调，cofilin 作用使MSN上形成未成熟粗短的树突棘，进而导致社交回避行为以及快感缺失的产生。

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