iptacopan通过抑制补体替代途径（Complement Alternative Pathway）减少IgA肾病患者蛋白尿的治疗机制

IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是常见的肾小球肾炎类型，年发病率约为每百万人25例。尤其在亚洲地区，IgAN的患病率和进展为终末期肾病的风险较高，大约15%至40%的IgAN患者在诊断后10至20年内会发展为终末期肾病，给个人、护理人员和全球医疗系统带来沉重的社会经济负担。尽管近年来对IgAN发病机制的理解有所进步，但在iptacopan（LNP023）之前，尚未有针对该病的特异性疗法。目前，对于IgAN的治疗主要依赖于支持性疗法，如使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂来降低血压和减少蛋白尿。然而，许多患者尽管接受了最佳支持性治疗，仍然存在持续的蛋白尿，并面临疾病进展的高风险。因此，开发新的针对IgAN发病机制的治疗策略显得尤为迫切。

补体系统的失调在IgAN的发病和进展中起着关键作用。特别是替代途径的激活，导致肾脏炎症和肾小球损伤。超过90%的IgAN患者肾脏活检中可见系膜区C3沉积，以及IgA1免疫复合物的沉积。此外，关键补体调节因子如FH、FHR1、FHR5、FB和properdin在IgAN患者中的循环水平也升高，且与疾病严重程度相关。这些发现强烈提示补体替代途径在IgAN病理生理机制中的核心作用，因此，针对替代途径的治疗策略具有巨大潜力。

“Results of a randomized double-blind placebo-controlled Phase 2 study propose

iptacopan as an alternative complement pathway inhibitor for IgA nephropathy”旨在评估iptacopan与安慰剂相比的剂量-反应关系、安全性及耐受性。研究分为两部分：第一部分旨在基于预设标准建立初步的概念验证，反映初始剂量-反应效应的存在；第二部分基于第一部分数据监测委员会的建议进行，以提供剂量-反应关系的确认性信息。

在研究期间，共筛选了261例患者，其中46例和66例患者分别被随机分配至第一部分和第二部分。基线特征在各治疗组间基本平衡，但200mg iptacopan组的基线UPCR和eGFR均值较低。

主要疗效结果显示，与安慰剂相比，iptacopan在降低UPCR方面表现出显著的剂量-反应效应。特别是在200mg剂量下，治疗3个月后UPCR较基线降低了23%（80%置信区间：8%-34%），且这一效应在6个月时持续存在，UPCR进一步降低至0.8g/g。此外，iptacopan治疗还显著降低了血浆Bb水平、尿sC5b-9水平和血清Wieslab替代途径活性检测值，表明iptacopan有效抑制了替代途径的激活。

安全性结果显示，iptacopan的耐受性良好，与安慰剂组相比，不良事件（AE）的发生率无显著差异。大多数AE为轻至中度，且未观察到与治疗相关的严重AE或死亡事件。

在实验中，用Svar Life Science公司的Wieslab替代途径活性检测试剂盒（货号COMPLAP330RUO, WIESLAB Complement Alternative Pathway Assay kit）用于测量血清中经体外激活后的替代途径活性，以半定量方式评估iptacopan对替代途径的抑制作用。结果显示，iptacopan以剂量依赖性方式有效抑制了替代途径的激活，且在200mg剂量下观察到近乎完全的抑制效应。这一发现进一步支持了iptacopan通过抑制替代途径减少IgAN患者蛋白尿的治疗机制。

体外激活后，血清中的Wieslab试验(货号COMPLAP330RUO, WIESLAB Complement Alternative Pathway Assay kit)评估了功能性替代补体途径活性，结果显示iptacopan对替代补体途径的抑制呈剂量依赖性，从第8天开始出现最大抑制，在200 mg组中观察到对体外触发的替代补体途径的近乎完全抑制。

在本研究中，Svar Life Science的Wieslab替代途径活性检测试剂盒发挥了关键作用。该试剂盒通过测量血清中经体外激活后的替代途径活性，为评估iptacopan对替代途径的抑制作用提供了客观、可量化的指标。作为Svar Life Science的中国区代理商，艾美捷可提供补体替代途径分析检测试剂盒。