Zedira--谷氨酰胺转胺酶抗体与麸质敏感性的神经学表现

对麸质敏感可能会出现神经学问题，其中小脑性共济失调是Z常见的表现，被称为麸质共济失调（GA）。GA是Z常见的免疫介导性共济失调。

高达60%的GA患者在小肠活检中没有肠病（乳糜泻 - CD）的证据，但这些患者对无麸质饮食有反应（Hadjivassiliou et al., 2013）。最初，麸质共济失调的诊断是考虑那些血清中抗麦醇溶蛋白抗体（抗麦醇溶蛋白抗体，AGA）呈阳性的患者，麦醇溶蛋白是来自小麦麸质的蛋白质。在对麸质敏感的患者中，抗麦醇溶蛋白IgA/IgG的系统水平似乎反映了麸质引发的免疫反应，包括它们在无麸质饮食后临床改善时的减少。然而，这些血清学检测的特异性相对较低，并且由于开发了更特异的第二代抗脱酰胺麦醇溶蛋白肽和抗TG2 IgA检测用于CD诊断，AGA检测的可用性现在受到限制。此外，大多数AGA检测中的阳性临界值是基于对CD患者的测试，因此仅适用于CD诊断，这意味着只有熟悉与此相关的限制的医生/神经学家才能使用此类检测来诊断GA。

对麸质敏感会导致一种全身性免疫介导的疾病，可表现出多种症状（肠道、皮肤、大脑）。除了强烈的麸质特异性T细胞反应外，麸质相关疾病（GRD）的另一个标志是对一种或多种谷氨酰胺转移酶（TG）同工酶的强大自身抗体反应。

TG - 麸质肽复合物的形成允许携带TG特异性IgD的B细胞摄取并随后呈递与MHC复合的麸质肽，从而在没有TG特异性T细胞的情况下允许B细胞活化和分化。已经表明，麸质肽与催化过程中形成的活性位点Cys残基形成的稳定硫酯复合物在这个过程中起作用，并且所有在GRD中产生自身抗体的TG确实形成了这样的复合物（Stamnaes et al., 2010）。

一名麸质脑病患者的脑部MR成像显示白质信号过度改变。这类患者通常表现为顽固性头痛。无麸质饮食可消除头痛并阻止白质变化的进展。如果不治疗，这些患者可能最终会患上血管性痴呆。

在神经功能缺损的患者中，免疫反应偏向于TG6（Hadjivassiliou et al., 2008）。大多数可用的证据与小脑性共济失调有关，但一系列神经疾病，包括伴有肌阵挛的共济失调、周围神经病变、麸质脑病（头痛伴白质异常，有时与血管性痴呆相关），可能是由致病性抗体引起的（Hadjivassiliou et al., 2010）。神经功能缺损与GRD之间联系的证据有三个方面。首先，抗TG6抗体的产生依赖于麸质，这证实了与麸质特异性T细胞群体的联系（Hadjivassiliou et al., 2013）。其次，在循环抗TG6抗体的CD患者中，特定脑区的改变是明显的，为脑萎缩与TG6自身免疫之间的联系提供了证据（Hadjivassiliou et al., 2019）。第三，与抗TG3自身抗体和疱疹样皮炎类似，通过动物模型中的抗体被动转移疾病直接暗示了这些抗体在发病机制中的作用（Boscolo et al., 2010）。TG6的表达确实与中枢神经系统中的神经发生有关，TGM6基因突变与脊髓小脑性共济失调35的关联强烈表明该酶在神经元控制运动功能中的作用（Thomas et al., 2013; Tripathy et al., 2017）。分子建模和生化分析表明，TG6与TG2类似，受Ca 2+和GTP的变构调节，并且疾病相关突变损害了酶功能的调节（Thomas et al., 2013）。尽管通过不同的分子机制，但受损的酶折叠和功能似乎都对神经元的存活产生影响（Tripathy et al., 2017）。

检测抗TG6自身抗体不仅可以促进在神经学背景下对GRD的诊断，而且对已确诊乳糜泻患者进行循环抗TG6抗体的筛查可能提供一个机会，以识别有发展神经问题风险的患者。越来越多的证据表明，循环抗TG6（以及TG3）抗体是肠道外疾病的前奏，通常在任何症状出现之前很久就可以检测到（Hadjivassiliou et al., 2020）。

【参考文献】

Boscolo et al., PLOS ONE 2010, 5:e9698 (1-9);

Hadjivassiliou et al., Ann. Neurol. 2008. 64, 332-43;

Hadjivassiliou et al., Lancet Neurol. 2010, 9:318-30;

Hadjivassiliou et al., Neurology 2013, 80:1-6;

Stamnaes et al., Amino Acids 2010, 39:1183-91;

Hadjivassiliou et al., 2019. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 17: 2678-2686; Thomas et al., Amino Acids 2013, 44:167-77. Tripathy et al., 2017.  Hum. Mol. Genet. 26: 3749-3762;

Hadjivassilou et al., 2020. Nutrients 12: 2884.