L-缬氨酸是啮齿类动物中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌的强效刺激物

近期，Nature子刊nutrition & diabetes 发表了题为《L-valine is a powerful stimulator of GLP-1 secretion in rodents and stimulates secretion through ATP-sensitive potassium channels and voltage-gated calcium channels》的研究文章，本文详细探讨了L-缬氨酸在啮齿类动物中作为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌的强效刺激物的作用机制，并评估了其在体内的有效性。研究通过体内和体外实验，揭示了L-缬氨酸刺激GLP-1分泌的分子机制。

背景

GLP-1是一种重要的葡萄糖稳态调节激素，也是调节能量摄入的关键因素。它因在治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症中的成功应用而受到广泛关注。GLP-1由胃肠道内的肠内分泌细胞在摄入营养物质后分泌。通过营养调节内源性GLP-1分泌可能是一种有价值的替代现有GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）的方法，因为GLP-1的降食欲和降血糖作用至少部分是通过其释放后立即激活局部感觉神经来实现的，而这可能是GLP-1RAs无法做到的。此外，靶向GLP-1分泌还可能增加其他肠道激素的分泌，从而增强胰岛素促泌和降食欲效果。

然而，关于内源性GLP-1分泌调节的知识还远不完善，特别是蛋白质消化产物刺激GLP-1释放的机制尚不清楚。此前的研究表明，在所有天然氨基酸中，L-缬氨酸是刺激大鼠小肠上部GLP-1释放的最强效的管腔刺激物，因此L-缬氨酸成为通过营养调节GLP-1分泌的一个有趣靶点。

方法

本研究旨在调查口服L-缬氨酸对小鼠的影响，并使用离体灌流大鼠小肠和GLUTag细胞模型来识别L-缬氨酸刺激GLP-1释放的分子机制。此外，还使用离体灌流大鼠结肠模型研究了L-缬氨酸对远端肠道激素分泌的影响。

实验

体内实验：雄性C57BL/6JRj小鼠（n=8/组）口服给予L-缬氨酸（1g/kg）、D-葡萄糖（2g/kg）或水（对照组，n=6），并在不同时间点收集血液样本以测量血糖和活性GLP-1水平。结果显示，口服L-缬氨酸增加的血浆活性GLP-1水平与口服葡萄糖相当，支持L-缬氨酸是体内GLP-1释放的强效刺激物。

离体灌流大鼠小肠实验：在离体灌流的大鼠小肠中，管腔给予L-缬氨酸（50mM）强烈刺激GLP-1释放（P<0.0001）。使用钙通道阻滞剂尼非地平（nifedipine）抑制电压门控钙通道后，GLP-1反应显著降低（P<0.01），表明L-缬氨酸诱导的GLP-1释放依赖于电压门控钙通道的激活。此外，用KATP通道开放剂二氮嗪（diazoxide）处理完全阻断了L-缬氨酸诱导的GLP-1反应（P<0.05），提示L-缬氨酸诱导的去极化来源于其代谢和KATP通道的开放。

GLUTag细胞实验：使用不同浓度的L-缬氨酸处理GLUTag细胞，发现所有测试浓度（50μM至50mM）均数值上增加了GLP-1分泌。此外，使用Fluo-4钙荧光染料实时检测细胞内钙动员，发现10mM和50mM的L-缬氨酸显著增加了细胞内钙水平（P<0.05）。

离体灌流大鼠结肠实验：在离体灌流的大鼠结肠中，管腔给予L-缬氨酸（50mM）趋于刺激GLP-1和肽酪酪肽（PYY）的释放，尽管与基线分泌相比差异不显著。测量L-缬氨酸的吸收情况发现，L-缬氨酸确实被吸收，但吸收效果不如在小肠中显著，支持L-缬氨酸刺激GLP-1分泌与其吸收和代谢相关的理论。

在实验过程中，使用了ALPCO品牌的GLP-1 ELISA试剂盒（货号：80-GLP1A-CH01）来精确测量血液和灌流液中的GLP-1浓度。该试剂盒的高灵敏度和特异性确保了实验结果的准确性和可靠性，为揭示L-缬氨酸刺激GLP-1分泌的分子机制提供了有力支持。

结论

L-缬氨酸是啮齿类动物中GLP-1释放的强效刺激物。研究提出，L-缬氨酸的细胞内代谢导致KATP通道关闭和电压门控钙通道开放，从而参与L-缬氨酸诱导的GLP-1释放。营养调节GLP-1分泌可能是一种有价值的策略，通过增加内源性GLP-1水平来促进葡萄糖稳态和减少食欲。此外，研究还表明，L-缬氨酸在远端肠道（如结肠）中也能刺激GLP-1和PYY的分泌，尽管效果不如在小肠中显著。

ALPCO品牌的GLP-1 ELISA试剂盒（货号：80-GLP1A-CH01）在本研究中发挥了关键作用，其高精度和可靠性确保了实验数据的准确性，为揭示L-缬氨酸刺激GLP-1分泌的分子机制提供了有力支持。未来的研究可以进一步探讨L-缬氨酸在人类中的效果，以及其在治疗2型糖尿病和肥胖症中的潜在应用。

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