BMA Biomedicals：索马鲁肽试剂盒

解析文章：《The limitation of lipidation: conversion of Semaglutide from once-weekly to once-monthly dosing》 

作者：

Eric L. Schneider ¹ , John A. Hangasky ¹ , Rocio del Valle Fernandez ¹ , Gary W. Ashley ¹ and Daniel V. Santi ^{1,2, *}

链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.08.10.607458v1

一：背景

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）的重要性：GLP-1RAs是治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症的主要药物，也是潜在的治疗代谢综合征（MASH）和年龄相关疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）的疗法。

现有药物的局限性：大多数GLP-1RAs是短寿命肽，通过脂肪酸修饰延长半衰期至约一周，但这一方法似乎已达到延长半衰期的实用上限。此外，抗肥胖药物的持续使用率低，特别是对于那些需要频繁给药的药物。

提升患者依从性的方法：减少给药频率是提升患者对注射药物依从性的有效方法。因此，开发长效抗肥胖肽药物显得尤为重要。

二：方法

长效肽药物的开发：本研究通过将肽类药物（如Semaglutide）通过可裂解连接子连接到直径为50μm的水凝胶微球（MS）上，开发了一种长效形式的Semaglutide，预计其体内释放半衰期约为一个月。

药物释放机制：该药物以共价键连接到长效载体上，通过碱催化的β-消除反应在预定时间内缓慢释放药物。

实验设计与实施：

药物制备：Semaglutide通过N?-连接子与MS结合，制备MS~Semaglutide共轭物。

药代动力学研究：在正常小鼠中测定释放的Semaglutide的药代动力学参数，在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中评估体重减轻效果。

人类剂量模拟：基于小鼠实验数据，模拟MS~Semaglutide在人类中的药代动力学。

三：实验方法

药物制备：

Semaglutide通过N?-连接子进行N端氨基甲酰化，产率约为80%。

N?-连接子-Semaglutide随后通过SPAAC反应与MSN-BCN结合，得到MS~Semaglutide共轭物，加载量为2-4 μmol Semaglutide/mL MS。

药代动力学研究：

在C57BL/6小鼠中，单次注射400和2000 nmol/kg MS~Semaglutide后，药物浓度与时间的曲线显示剂量线性和约26天的半衰期。

MS~Semaglutide的体内释放半衰期约为30天，且显示出与每日两次给药的Semaglutide相似的生物利用度和暴露量。

DIO小鼠实验：

DIO小鼠单次注射不同剂量的MS~Semaglutide（200, 660, 2000 nmol/kg）后，体重减轻约20%，与每日两次给药的Semaglutide效果相当。

DEXA扫描结果显示体重减轻主要来自脂肪质量的减少，而非瘦体重。

MS~Semaglutide还显著降低血糖水平并抑制食欲/食物摄入量。

四：作用

在本研究中，BMA Biomedicals品牌的索马鲁肽试剂盒（货号：S-1530）被用于定量测定血浆中的Semaglutide浓度。

该试剂盒确保了实验数据的准确性和可靠性，为药代动力学参数的确定提供了关键数据支持。

价值：

精确性与可靠性：作为ELISA试剂盒，S-1530提供了高灵敏度和特异性的检测方法，确保了Semaglutide浓度的精确测定。

方便性：试剂盒的使用简化了实验操作过程，提高了实验效率。

科学研究支持：该试剂盒在药物研发过程中发挥了重要作用，为评估新型药物的药代动力学特性和治疗效果提供了有力工具。

五：结论

长效Semaglutide的开发成功：本研究通过将Semaglutide连接到水凝胶微球上，成功开发了一种长效形式的Semaglutide，其释放半衰期延长至约一个月，适合每月给药一次。

有效性验证：在DIO小鼠中的实验结果表明，单次注射MS~Semaglutide与每日两次给药的Semaglutide在体重减轻、血糖控制和食欲抑制方面效果相当。

临床转化潜力：基于小鼠实验数据，模拟了MS~Semaglutide在人类中的药代动力学，预计其在人类中的有效剂量为每月0.33至1 mL的4 μmol/mL制备液。

广泛应用前景：该方法不仅适用于Semaglutide，还可能用于将其他脂质化肽类药物从每周给药转换为每月给药，满足患者对减少给药频率的需求，提高药物依从性。

六：未来展望

进一步验证：未来研究将进一步验证MS~Semaglutide在人类中的有效性和安全性。

技术拓展：探索该技术在其他药物开发中的应用潜力，为更多患者提供长效、便捷的治疗方案。

解决持续性问题：长效抗肥胖药物的开发有望解决当前抗肥胖药物使用持续性低的问题，提高治疗效果和患者生活质量。"""

七：技术细节与创新点

技术细节

连接子设计：研究中的关键在于设计了一个可裂解的连接子，该连接子能够在体内以大约一个月的半衰期逐步裂解，从而控制Semaglutide的释放速度。这种设计确保了药物能够持续、稳定地释放，避免了药物浓度的剧烈波动。

药物载体选择：选用直径为50μm的水凝胶微球作为药物载体，不仅具有良好的生物相容性，还能够为药物提供足够的保护，防止其在到达靶部位前被降解或失活。

药物释放机制：通过碱催化的β-消除反应实现药物的缓慢释放。这种机制不仅可以精确控制药物的释放速率，还能够适应体内环境的变化，确保药物在需要的时间内持续发挥作用。

创新点

突破半衰期限制：传统的脂质化肽类药物的半衰期大多在一周左右，而本研究通过创新的载体技术和连接子设计，成功地将Semaglutide的半衰期延长至一个月左右，为长效抗肥胖药物的开发提供了新的思路。

提高患者依从性：通过减少给药频率，本研究显著提高了患者对药物的依从性。这对于需要长期治疗的慢性疾病患者来说，无疑是一个巨大的福音。

广泛应用前景：该方法不仅适用于Semaglutide，还可能被应用于其他脂质化肽类药物的长效制剂开发中，具有广阔的市场前景和应用价值。

八：研究意义

推动药物研发：本研究为长效抗肥胖药物的开发提供了新的策略和思路，有望推动整个药物研发领域的进步。

改善患者生活质量：长效抗肥胖药物的开发将减少患者的给药次数和痛苦，提高治疗效果和患者的生活质量。

促进健康产业发展：随着人们对健康和美的追求日益增加，长效抗肥胖药物的市场需求也将不断增长。本研究将为健康产业的发展注入新的动力。

九：潜在挑战与解决方案

挑战：尽管本研究取得了显著成果，但在将研究成果转化为临床应用的过程中仍面临诸多挑战，如生产工艺的优化、成本的控制、药物的安全性和有效性等。

解决方案：针对这些挑战，可以进一步优化生产工艺，提高生产效率；加强质量控制和安全性评估，确保药物的安全性和有效性；同时积极探索降低成本的方法，使药物更加亲民和普及。

十：总结与展望

本研究通过创新的载体技术和连接子设计成功地将Semaglutide的半衰期延长至一个月左右，并验证了其在DIO小鼠中的有效性和安全性。这一成果不仅为长效抗肥胖药物的开发提供了新的思路和策略，也为整个药物研发领域带来了新的机遇和挑战。未来研究将进一步验证MS~Semaglutide在人类中的有效性和安全性，并探索其在其他药物开发中的应用潜力。我们有理由相信，在不久的将来长效抗肥胖药物将成为治疗肥胖和相关代谢性疾病的重要武器之一。

BMA Biomedicals品牌Semaglutide (Ozempic?), ELISA Kit

索马鲁肽试剂盒（货号：S-1530）

该ELISA试剂盒是用偶联载体蛋白免疫的兔血清制备的。

Product number: S-1530 (Lot A23PO24005)

Host species: Rabbit IgG

Quantity: 96 tests

Format: Formulated for extracted porcine samples (EIAH type).

Shelf-life: One year from production date. Store refrigerated at 4° - 8°C.

Applications: This ELISA has been validated with the included reagents. It is intended to be used with appropriately extracted samples with the enclosed protocol. For research use only.

Std Range: 0 - 100 ng/ml

Linear Range: 0.5 - 20 ng/ml

Lower LOD: 0.17 ng/ml

Average IC50: 3.41 ng/ml

Immunogen: Synthetic peptide H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-SerTyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys[(AEEA)2-?-Glu-N-(17-carboxy-1-oxoheptadecyl)]-Glu-Phe-Ile-A