Hypoxyprobe：Hypoxyprobe-1

解析文章《Combined MR Imaging of Oxygen Consumption and Supply Reveals Tumor Hypoxia and Aggressiveness in Prostate Cancer Patients》

作者：

Tord Hompland¹, Knut Hakon Hole², Harald Bull Ragnum^1,3, Eva-Katrine Aarnes¹, Ljiljana Vlatkovic⁴, A. Kathrine Lie⁴, Sebastian Patzke¹, Bj?rn Brennhovd⁵,Therese Seierstad², and Heidi Lyng¹

链接：

https://aacrjournals.org/cancerres/article/78/16/4774/631694/Combined-MR-Imaging-of-Oxygen-Consumption-and

一、背景

在前列腺癌的治疗中，缺氧（hypoxia）是一个重要的生物学现象。缺氧与肿瘤的侵袭性、转移潜能以及对治疗的抵抗性密切相关。传统的缺氧评估方法，如氧电极和活检衍生技术，受到肿瘤多灶性和异质性的限制，难以全面反映肿瘤的缺氧状态。因此，开发一种能够全面、准确地评估肿瘤缺氧状态的方法，对于指导前列腺癌的治疗决策具有重要意义。

二、方法

本研究提出了一种新的成像策略——基于氧气消耗和供应的缺氧成像（Consumption and Supply-based Hypoxia Imaging, CSH Imaging）。该方法通过整合与氧气消耗和供应相关的图像信息，生成单一的缺氧图像，从而间接测量肿瘤的缺氧状态。

2.1 实验设计

实验设计包括以下几个关键步骤：

患者纳入与分组：研究纳入了114名接受根治性前列腺切除术的患者，根据术前是否接受静脉注射或口服缺氧标记物哌莫硝唑（pimonidazole）分为两组。

术前检查：所有患者均接受术前多参数磁共振成像（MRI），包括形态学序列、T1加权和T2加权序列，以及功能序列，如扩散加权成像（DWI）和动态对比增强MRI（DCE-MRI）。

手术与病理分析：手术标本根据标准化协议进行处理，通过全载玻片切片进行组织学分析，确定肿瘤大小、病理分期和分级。

MRI数据分析：利用简化的体素内不相干运动（IVIM）模型分析DWI图像，生成表观扩散系数（ADC）和分数血容量（fBV）图像。

哌莫硝唑染色与分析：对手术标本进行哌莫硝唑免疫组织化学染色，评估缺氧状态，并与MRI图像进行匹配比较。

2.2 哌莫硝唑的作用与价值

产品链接：

http://site.hypoxyprobe.com/knowledge-center-articles/MSDS_HP_2_24.pdf

哌莫硝唑（Pimonidazole Hydrochloride）是一种2-硝基咪唑类化合物，能够在缺氧条件下被细胞内的硝基还原酶还原，与细胞内的大分子（如蛋白质、DNA和RNA）共价结合，从而在缺氧区域形成稳定的加合物。这种加合物可以被特异性抗体识别，并通过免疫组织化学方法进行检测。

在本研究中，哌莫硝唑作为缺氧标记物，在术前通过静脉注射或口服给予患者。手术切除的标本经过哌莫硝唑免疫组织化学染色后，可以直观地显示肿瘤内的缺氧区域。通过与MRI图像的比较，可以验证CSH成像技术的准确性和可靠性。

哌莫硝唑的优势在于其能够特异性地标记缺氧细胞，而不受细胞类型或组织类型的影响。此外，哌莫硝唑染色结果稳定，易于保存和分析，为缺氧研究提供了有力的工具。

三、实验

3.1 数据处理与分析

ADC与fBV图像生成：利用IVIM模型分析DWI图像，生成ADC和fBV图像。ADC图像反映了细胞密度（CD），与氧气消耗相关；fBV图像反映了血管密度（BVD），与氧气供应相关。

缺氧分数计算：通过像素级绘制ADC与fBV的散点图，确定区分缺氧和非缺氧区域的判别线。缺氧分数（HF DWI）定义为低于判别线的像素比例。

统计分析与验证：通过Pearson相关分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析，验证CSH成像技术与哌莫硝唑染色结果的一致性。同时，在独立队列中验证CSH成像技术的鲁棒性。

3.2 实验结果与讨论

实验结果显示，CSH成像技术能够准确反映前列腺癌的缺氧状态，并与哌莫硝唑染色结果高度一致。具体来说：

缺氧分数与临床病理参数的相关性：HF DWI与哌莫硝唑免疫评分（HS Pimo）呈显著正相关，且与肿瘤分期、淋巴结状态等临床病理参数密切相关。这表明CSH成像技术能够有效识别具有侵袭性的缺氧肿瘤。

技术的鲁棒性与可转移性：在独立队列中的验证结果显示，CSH成像技术同样表现出色，且与哌莫硝唑染色结果一致。此外，该技术还可以直接应用于组织学CD和BVD图像，表明其具有良好的可转移性。

技术的临床应用前景：CSH成像技术易于实施且成本低廉，有望成为前列腺癌治疗决策中的重要工具。通过可视化肿瘤内的缺氧区域，该技术有助于制定个性化的治疗方案，提高治疗效果并减少不必要的过度治疗。

四、结论

本研究成功开发了一种基于氧气消耗和供应的缺氧成像技术（CSH Imaging），并通过与哌莫硝唑染色结果的比较验证了其准确性和可靠性。CSH成像技术能够全面、准确地评估前列腺癌的缺氧状态，并与多种临床病理参数密切相关。该技术有望成为前列腺癌治疗决策中的重要工具，指导个性化治疗方案的制定和实施。同时，该技术的可转移性也为其在其他癌症类型中的应用提供了可能。

五、展望

未来研究可以进一步探索CSH成像技术在其他癌症类型中的应用，并评估其在指导放疗剂量调整、预测治疗反应等方面的潜力。此外，随着技术的不断发展和完善，CSH成像技术有望在癌症的早期诊断、分期以及预后评估中发挥更大的作用。